PLOS Biology丨微观世界的生命管家——王萌团队报道极低浓度头孢洛宁延长线虫寿命的机理

摘要：在我们每个人的肠道里，都栖息着数以万计的微生物群落，与宿主共同构成一个精密共生的“超级生物体”。这些微小的生命体就像24小时不停工的化工厂，持续生产着短链脂肪酸、神经递质前体等重要物质，通过“肠-脑轴”“肠-肝轴”等多条通路，直接影响着我们的免疫力、大脑功能，

肠道微生物：人体内的代谢调控中枢

在我们每个人的肠道里，都栖息着数以万计的微生物群落，与宿主共同构成一个精密共生的“超级生物体”。这些微小的生命体就像24小时不停工的化工厂，持续生产着短链脂肪酸、神经递质前体等重要物质，通过“肠-脑轴”“肠-肝轴”等多条通路，直接影响着我们的免疫力、大脑功能，甚至衰老进程。肠道微生物不仅仅是食物的分解者，它们更像是一个“代谢调控中枢”。有趣的是，这些微生物能够转化食物成分，甚至可以通过酶解作用改变药物分子结构，直接影响药效。这种关系呈双向动态平衡：人体摄入的食物和药物会改变菌群组成，而菌群的代谢产物又会反过来调节人体生理功能。

药物与菌群的相互作用

研究表明，质子泵抑制剂、二甲双胍及常用抗生素等药物，均会对肠道菌群组成产生长期影响。比如，长期使用质子泵抑制剂会减少胃酸分泌，导致口腔菌群在胃部“安家”，增加感染风险。而二甲双胍则能促进双歧杆菌等有益菌生长，这可能部分解释了它的降糖机制。不过，科学家们仍在探索厘清这种复杂的“药物-菌群-宿主”三角关系。现有研究多局限于观察菌群丰度变化，对其功能代谢通路的改变，特别是对宿主寿命及衰老过程的影响机制，尚未完全阐明。

突破：化学诱导长寿代谢物

2025年11月11日，HHMI Janelia Research Campus的王萌教授团队在PLOS BIOLOGY发表重要研究：Chemical modulation of gut bacterial metabolism induces colanic acid and extends the lifespan of nematode and mammalian hosts。研究发现极低浓度的头孢洛宁（一种头孢类抗生素）能够激活大肠杆菌分泌一种名为Colanicacid的物质，并成功延长了秀丽线虫的寿命。在小鼠模型中，口服低浓度头孢洛宁可突破Colanic acid合成的温度抑制，在恒温动物体内激活其分泌通路。令人惊喜的是，头孢洛宁并不是通过杀死细菌，而是通过激活细菌膜上的ZraS组氨酸激酶来发挥作用，这为抗衰老研究打开了新的大门。

Colanic Acid：从保护分子到长寿因子

Colanic acid是由大肠杆菌等肠杆菌科微生物分泌的大分子多糖，其合成由cps操纵子（cps operon）中的一系列酶精准调控。最初，科学家认为该多糖只是帮助细菌在恶劣环境中生存的“保护罩”。2014年，王萌教授团队在

Cell发表的研究揭示了其对宿主生物学的作用，即显著延长秀丽线虫寿命，直接将微生物代谢产物与宿主衰老调控相关联。

为探索该合成通路在人类肠道菌群中的存在情况，研究团队基于DIAMOND算法对人类肠道基因组数据库（UHGG数据库）进行检索。结果显示，负责Colanic acid合成的cps operon在47个菌属的5000余种微生物基因组中广泛存在，包括大肠杆菌、沙门氏菌等常见菌属。这种广泛的基因分布提示Colanic acid可能具有重要生态功能，其合成能力在多种肠道共生菌中高度保守。

进一步分析两个人类长寿肠道微生物组数据集，研究团队发现cps 操纵子在日本及意大利长寿人群的肠道菌群基因库中明显富集，为Colanic acid与宿主长寿的关联提供了人群层面的证据。

温度调控与抗生素诱导的双重机制

大肠杆菌作为人类肠道菌群形成初期就存在的优势菌属，是分泌Colanic acid的主要微生物。不过，这种多糖的分泌受到温度的严格限制——超过30℃就会大幅减少。

科学家们巧妙地利用β-内酰胺类抗生素在37℃环境下仍能诱导Colanic acid合成的特性，筛选这些抗生素的最低作用浓度。研究发现，头孢类抗生素中以头孢洛宁的促进作用最为明显。在极低浓度下（不影响细菌生存能力），头孢洛宁能显著促进Colanic acid合成，并延长秀丽线虫寿命。

在小鼠体内，研究团队通过荧光蛋白标记技术，证实短期口服极低浓度头孢洛宁能有效激发肠道内大肠杆菌的Colanic acid合成。长期给药则抑制了衰老相关的低密度脂蛋白（LDL）升高及胰岛素水平升高，在不影响高密度脂蛋白（HDL）浓度的情况下降低LDL/HDL比例，对衰老相关的代谢紊乱具有显著调节作用。

新型信号通路的发现

这种特殊的药物-菌群代谢调控机制是如何产生的？已知经典的RCS双组分系统可传导抗生素引发的细胞死亡信号，进而激发cps操纵子表达。然而研究者发现，RCS组氨酸激酶RcsC并不能完全阻断头孢洛宁促进Colanic acid合成的作用，提示可能存在新的信号通路。

通过生物信息学和转录谱分析，研究者发现组氨酸激酶ZraS的缺失会降低头孢洛宁促进Colanic acid合成的能力。值得注意的是，在37℃时，ZraS的缺失在没有头孢洛宁的情况下也能提升Colanic acid合成，表明ZraS对该多糖的合成具有复杂的调控作用。

这项研究让我们对肠道微生物有了全新的认识：这些微小的生命体不仅是我们的“共生伙伴”，更可能是解锁健康长寿的关键。头孢洛宁的发现特别有意义，它表明某些药物在极低浓度下可能产生与治疗作用完全不同的“副作用”——调节菌群功能而非杀死细菌。

未来，我们或许能够通过精准调控特定肠道菌群的功能，开发出全新的抗衰老策略。这不仅仅是延长寿命，更是要延长健康的生命岁月。肠道菌群研究正在揭开人体健康的新篇章，在这个看不见的微观世界里，可能藏着人类长久以来追寻的健康密码。

制版人：十一

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（*排名不分先后）