摘要：激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（EBC）占所有乳腺癌病例的70%-75%。尽管预后相对良好，但部分患者在接受术后辅助化疗-内分泌治疗后仍出现复发。研究表明II期和III期患者的5年复发率分别可达27

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一项创新多模态模型融合病理图像与临床特征，精准预测HR+/HER2-乳腺癌复发风险。

图1 研究标题

研究方法

本研究为一项回顾性研究。训练与内部验证队列纳入了四川大学华西医院的1095例接受辅助化疗-内分泌治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者。外部验证队列来自癌症基因组图谱数据库（TCGA）的325例符合相同标准的患者。患者临床病理特征概述见表1。

研究核心为开发并验证基于注意力机制的多实例学习流程，首先将WSI分割为图像块，随后使用五种预训练的特征编码器（CTransPath、CONCH、UNI、Virchow、REMEDIS）提取图像块的特征向量。这些特征通过注意力机制进行加权聚合，输出患者级别的WSI复发风险评分（WSI-based risk score）。

将该WSI风险评分与肿瘤大小、淋巴结（LN）状态、组织学分级（Grade）等临床病理特征整合，构建了六种多模态预测模型，包括Cox比例风险模型（CPH）、弹性网Cox（EN-Cox）、梯度提升回归树（GBRT）、Lasso-Cox、Ridge-Cox和随机生存森林（RSF）。模型性能通过五折交叉验证进行内部评估，并使用TCGA队列进行外部验证。评估指标包括曲线下面积（AUC）、一致性指数（C-index）等。使用Kaplan-Meier分析和log-rank检验比较生存差异，并通过多变量Cox回归验证WSI风险评分的独立预后价值。

表1 患者的临床病理特征

研究结果

研究开发了两种深度学习流程：CTP-ACMIL（采用CTransPath作为特征编码器，并结合ACMIL进行下游特征聚合）与CTP-CLAM（将CTransPath与CLAM特征聚合算法相整合）。基于ACMIL的流程结构如图2所示。

在模型开发中，研究者对1095例HR+/HER2- EBC患者的数据进行了五折交叉验证。CTP-ACMIL与CTP-CLAM在五折交叉验证测试集中的AUC分别为0.81 ± 0.02和0.80 ± 0.02。当纳入人工标注的肿瘤区域（ROI）时，RoiCTP-ACMIL表现出最优的预测性能，平均AUC为0.82 ± 0.02，因此被选为最终的复发风险预测模型。该模型在五个测试折次中的AUC分别为0.84、0.81、0.80、0.81和0.85（图3B, 3C）。基于训练集WSI风险评分中位数进行风险分层后，Kaplan-Meier分析显示，在全部验证集和测试集中，高风险组的无复发生存期（RFS）均显著差于低风险组（图3E, 3F）。模型性能的详细指标比较见图3A。

图2 预测HR+/HER2-早期乳腺癌辅助化疗-内分泌治疗后复发风险的深度学习流程

图3 深度学习模型性能评估及基于WSI风险评分的Kaplan-Meier分析

研究者进一步评估了五种特征编码器（CTransPath, UNI, CONCH, Virchow, REMEDIS）在ACMIL和CLAM模型中的性能。在五折交叉验证测试集（WCH队列）中，所有五种特征编码器在两种模型中均表现出令人满意的性能，AUC范围在0.75 ± 0.08至0.86 ± 0.02之间（图4A）。在ACMIL模型内，UNI编码器在多项评估指标上均优于其他编码器。UNI编码器在训练集、验证集和测试集中的平均C-index分别为0.828 ± 0.006、0.818 ± 0.015和0.837 ± 0.023。在TCGA外部验证队列中，UNI、CONCH、Virchow和REMEDIS编码器的性能均显著优于CTransPath (图4B)。基于UNI特征编码器生成的WSI风险评分在HR+/HER2- EBC患者的RFS风险分层中，呈现出比基于CTransPath的评分更高的风险比（HR）（图4D-H）。

图4 不同特征编码器对模型性能的影响及UNI编码器的风险分层效能。

研究者成了注意力权重-得分热图并分析了测试集中所有患者的前20个关键图像块（top tiles）。由专业病理医生检查发现，高风险组中的关键图像块主要特征为：肿瘤细胞呈条索状或片状排列、细胞核大、核仁明显、出现空泡状或深染的细胞核；以及细胞核大、呈梭形的高密度间质区域和淋巴细胞浸润稀少的区域。图5展示了深度学习模型确定的四个具有最高WSI风险评分的代表性病例的热图及其对应图像块。对WCH队列中99例mRNA测序样本的转录组学数据分析，识别出高风险组与低风险组之间的150个差异表达基因（DEGs）。基因集富集分析（GSEA）显示，这些DEGs显著富集于四个通路：IFN-α反应、IFN-γ反应、移植排斥和KRAS信号下调。此外，CIBERSORT分析表明，与低风险组相比，高风险组中γδ T细胞的比例显著较低，而单核细胞的比例较高。

图5 基于UNI-ACMIL模型确定的最高风险评分的4个代表性病例的可视化

多变量Cox回归分析证实，WSI风险评分是预测HR+/HER2- EBC患者RFS的独立预后因素（图6）。在此基础上，研究者通过整合WSI风险评分与临床病理参数，构建了多模态复发风险预测模型。在测试集中，多模态GBRT模型表现出最优的预测性能，其预测3年、5年和7年RFS的AUC分别为0.875 ± 0.037、0.864 ± 0.031和0.866 ± 0.029。其他多模态模型也均取得了稳健的性能（图7A）。WSI风险评分单独的预测性能（3年AUC: 0.840）优于单纯使用临床病理特征（3年AUC: 0.684）。与单纯临床病理模型相比，融合WSI风险评分的多模态模型在3年、5年和7年预测中的AUC平均提升了19.1%、21.4%和22.5% (图7B)。

为阐明模型决策机制，研究者利用SHAP值分析了各特征变量对预测结果的影响。在六种不同的多模态模型中，SHAP特征重要性排名均显示，WSI风险评分是模型中最重要的贡献因子（图7C-H）。其他排名前五的贡献变量包括LN状态、孕激素受体（PR）状态、组织学分级（Grade）和HER2状态。

为增强临床实用性，研究者基于上述五个最重要的特征变量，开发了用于预测HR+/HER2- EBC患者辅助化疗-内分泌治疗后复发风险的列线图（图8）。

图6 基于WSI风险评分的多变量Cox回归分析森林图

图7 多模态复发风险预测模型的性能比较及特征重要性分析

图8 基于WSI风险评分、LN、PR、组织学分级和HER2状态预测HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助化疗-内分泌治疗后复发风险的列线图（以折次0为例）

文章小结

本研究成功构建并验证了一个整合WSI与临床病理特征的多模态深度学习模型。该模型能够准确预测HR+/HER2- EBC患者在接受辅助C-ET后的复发风险，其预测效能显著优于仅基于临床病理特征的模型。WSI风险评分是强有力的独立预后因子，为精准识别高危人群、指导强化辅助治疗提供了有力工具，最终助力于个体化治疗方案的制定。

参考文献：

[1] Wu X,et al. Multimodal recurrence risk prediction model for HR+/HER2- early breast cancer following adjuvant chemo-endocrine therapy: integrating pathology image and clinicalpathological features. Breast Cancer Res. 2025 Mar 28;27(1):27..

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审批编号: CN-171258 有效期至: 2026-11-07
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来源：医学界影像频道