摘要：2025年10月15日，同济医院神经内科王伟教授、田代实教授、秦川教授等在Cell上发表了题为“Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis”的论文，该项研究在全
前言
2025年10月15日，同济医院神经内科王伟教授、田代实教授、秦川教授等在Cell上发表了题为“Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis”的论文，该项研究在全球首次证实自体靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗进展型多发性硬化中的安全性和有效性。并且，该项研究通过单细胞多组学等技术揭示了突破性机制：抗BCMA CAR-T细胞能够高效迁移至中枢神经系统腔室，在脑脊液中实现持续扩增与低耗竭存活，进而彻底清除血液、骨髓及中枢所有区室的致病性浆母细胞/浆细胞，终止病理性免疫球蛋白的鞘内合成。更关键的是，这种清除效应打破了B细胞与小胶质细胞的促炎交互网络，显著下调炎症细胞因子水平，实现了中枢免疫微环境的重塑。首次建立了靶向BCMA的CAR-T治疗进展型多发性硬化的临床范式，更实现了从 “非特异性免疫抑制” 到 “精准免疫重置” 的理念转变，为慢性神经炎症疾病的治疗开辟了新路径。其中单细胞转录组由欧易生物提供技术支持。
发表期刊：Cell
影响因子：42.5
涉及的欧易生物服务产品：单细胞转录组+单细胞免疫组库+单细胞表面蛋白
研究背景
进展型多发性硬化（PMS）作为全球青壮年非创伤性致残的首要病因之一，以中枢区隔化神经炎症驱动的不可逆神经退变为核心特征，长期以来面临治疗困境——传统药物既无法穿透血脑屏障抵达病灶，也难以阻止致病性免疫细胞介导的进行性神经损伤，成为神经免疫领域亟待突破的 “硬骨头”。
B细胞谱系尤其是终末分化的浆细胞，被证实是进展型多发性硬化的关键致病推手：这些细胞定居于中枢神经系统（CNS）内，持续合成病理性免疫球蛋白、分泌促炎因子，并通过与小胶质细胞的信号交互构建慢性炎症网络，最终导致髓鞘剥落、轴突损伤与脑萎缩。然而，现有B细胞耗竭疗法（如CD20单抗）因浆细胞不表达CD20且无法跨越血脑屏障，始终无法触及中枢区室的致病性浆细胞，难以改变疾病进展轨迹。
在这一背景下，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法展现出独特优势：BCMA作为浆细胞特异性标志物，为精准清除致病细胞提供了理想靶点，而CAR-T细胞的强效靶向性与增殖能力，有望突破传统疗法的局限。
技术路线
研究内容
该研究发表于《Cell》期刊，是首个人体临床试验，首次证实了抗BCMA CAR-T细胞不仅能有效穿透血脑屏障，清除CNS中的致病浆细胞，还能显著缓解神经炎症，改善患者神经功能。该研究主要采用了包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞T细胞受体/B细胞受体测序（scTCR/BCR-seq）、转录组和表位细胞索引测序（CITE-seq） 以及单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq） 在内的多种前沿组学技术，从单细胞分辨率深入揭示了CAR-T细胞在体内的动态变化、靶细胞清除机制以及神经免疫微环境的重塑过程，为PMS的治疗提供了全新视角和策略。
研究结果
1. 临床症状显著改善
研究结果显示，所有五位患者在接受单次伊基奥仑赛注射液输注后，均观察到显著疗效
| 残疾程度减轻：所有患者EDSS评分均降低（平均从6.2降至5.1）
| 运动功能改善：九孔柱测试和25英尺步行时间均显著缩短
| 生化指标改善：脑脊液寡克隆带完全消失，Kappa游离轻链水平显著下降
| 影像学改善：MRI复查未发现新发或扩大的钆增强T1病灶及T2高信号病灶
图1 CAR-T细胞治疗后的临床评估
2. CAR-T细胞动力学特征
2.1 体内扩增与迁移模式
通过单细胞TCR测序和流式细胞术追踪CAR-T细胞在患者体内的动态变化，研究发现CAR-T细胞在输注后10天左右达到峰值扩增，且在输注后3个月内，在血液、脑脊液和骨髓中均能持续检测到CAR-T细胞存在。 尤为重要的是，研究观察到不同区室中CAR-T细胞的分布与迁移存在明显差异：
| CAR-T细胞快速扩增，早期即达到峰值，但骨髓中的CAR-T细胞表现出明显的氧化应激特征，scATAC-seq分析显示这些细胞中氧化应激和T细胞衰竭相关转录因子表达升高，这可能影响了其在骨髓中的持久性。
| CAR-T细胞的扩增相对延迟，约在输注后1个月时表现出更明显的扩增，且S/G2/M期的克隆比例更高，表明处于更活跃的增殖状态。 脑脊液中的CAR-T细胞克隆多样性更高，且以CD4+效应记忆T细胞为主，这可能解释了其在CNS中存活时间更长的原因。
图2 BCMA CAR-T细胞治疗PMS的动力学
2.2 功能特性与区室特异性差异
研究发现不同区室中的CAR-T细胞表现出明显的功能特性和表型差异：
|细胞毒性能力：基因模块评分分析表明，脑脊液中的CAR-T细胞与外周血中的CAR-T细胞具有相当的细胞毒性能力，但衰竭表型较低。
|T细胞亚型分布：脑脊液中CD4效应记忆CAR-T细胞占比更高，且持久性更佳，这可能对维持长期治疗效果至关重要。
|代谢特征：通过scATAC-seq分析发现，骨髓中的CAR-T细胞氧化应激相关通路显著激活，这可能是其在骨髓中持久性有限的原因之一。
3. 致病性浆细胞的清除
研究通过单细胞BCR测序和转录组分析，揭示了浆细胞及其前体在PMS，特别是PPMS患者CNS中的关键致病角色。分析发现，脑脊液中浆母细胞/浆细胞（PB/PCs）的互补决定区3（CDR3）的平均替换突变/沉默突变（R/S）比值明显高于健康对照，尤其是在PPMS患者中，这表明这些细胞受到更大的抗原选择压力，经历了更频繁的抗原驱动激活。这些长期存活、高突变率的浆细胞定居于CNS内，持续产生自身抗体，导致脑脊液中寡克隆带（OCBs）和游离轻链水平升高，驱动慢性神经炎症。
图3 CAR-T细胞治疗后B细胞谱系的改变
4. 神经炎症微环境的重塑
研究通过对脑脊液免疫微环境的单细胞转录组分析，发现髓系细胞是PMS神经炎症的主要介质。重新聚类分析鉴定出11个髓系细胞亚群，其中CSF特异的巨噬细胞/小胶质细胞亚群可进一步分为巨噬细胞样细胞和小胶质细胞样细胞。尤为重要的是，细胞间相互作用分析显示，B淋巴细胞与小胶质细胞样细胞的相互作用最强，后者表现出更强的输入和输出相互作用强度，表明两者之间存在密切的免疫串扰。在输注抗BCMA CAR-T细胞并有效清除B淋巴细胞后，研究观察到小胶质细胞样细胞中的炎症相关通路显著下调，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）/核因子κB（NF-κB）信号通路。 MR-PET成像结果进一步证实，3例患者病灶相关小胶质细胞激活减轻，这表明CAR-T治疗成功阻断了致病性的B细胞-小胶质细胞信号轴。
图4 CAR-T细胞逆转PMS中的CSF免疫失调
研究结论
总的来说，这项研究为PMS的治疗开辟了一条全新的道路。它首次在人体中证明，抗BCMA CAR-T疗法（伊基奥仑赛注射液）能够突破血脑屏障，直接作用于中枢神经系统内部的致病核心——浆细胞和异常的免疫微环境，从而带来显著的临床功能改善，且安全性可控。
基于这些令人鼓舞的成果，研究团队正在将这一疗法继续拓展至其他难治性自身免疫疾病，并已观察到积极的早期临床信号。当然，该疗法的长期疗效和安全性仍需更大规模和更长时间的临床试验来进一步验证。
参考文献：
Qin C, Dong MH, Zhou LQ, Chu YH, Pang XW, He JY, Shang K, Xiao J, Zhu L, Ye H, Cai SB, Wang D, Bu BT, Meyer Zu Hörste G, Li CR, Tian DS, Wang W. Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis. Cell. 2025 Oct 15:S0092-8674(25)01088-8. doi: 10.1016/j.cell.2025.09.020. Epub ahead of print. PMID: 41101309.
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来源：鹿明生物
