Compr. Physiol.：王芳/徐家华团队系统梳理慢性应激与反复妊娠丢失的关系

摘要：反复妊娠丢失（Recurrent Pregnancy Loss，RPL）是全球育龄女性面临的生殖健康难题，约影响1%~5%的备孕夫妇。其病因复杂且高复发率长期困扰临床诊疗。已知的致病因素包括染色体异常、子宫畸形和免疫功能紊乱等，但超过一半的病例仍缺乏明确解释。

反复妊娠丢失（Recurrent Pregnancy Loss，RPL）是全球育龄女性面临的生殖健康难题，约影响1%~5%的备孕夫妇。其病因复杂且高复发率长期困扰临床诊疗。已知的致病因素包括染色体异常、子宫畸形和免疫功能紊乱等，但超过一半的病例仍缺乏明确解释。近年来，研究者逐渐关注到妊娠丢失本身即是育龄女性的重要应激源。反复的妊娠失败使女性长期处于慢性应激状态，而在不同文化背景下，女性往往还要承受来自家庭和社会的污名压力。医学上的应激负担与心理社会因素相互叠加，进一步加重了RPL患者再次发生妊娠丢失的风险。然而，慢性应激如何具体作用于 RPL 的病理过程，目前相关研究仍然零散，缺乏系统性阐释。

近日，兰州大学第二医院王芳团队联合北京回龙观医院精神医学研究中心徐家华团队，在国际学术期刊Comprehensive Physiology 发表题为“Dual mechanisms of chronic stress in recurrent pregnancy loss: progesterone deficiency and inflammatory amplification”的综述文章，该文对慢性应激与RPL之间的关系进行了系统梳理。文章指出，慢性应激通过削弱 11β-羟类固醇脱氢酶 2 型（11β-HSD2）的保护作用，导致母体长期暴露于糖皮质激素（GCs），并主要通过孕酮缺乏和炎症放大两条核心通路促进 RPL 的发生。前者涉及 FK506 结合蛋白 51（FKBP51）过度表达、活性氧（ROS）过量生成以及 GCs 对孕酮前体物质竞争的竞争性消耗等机制，从而导致孕酮水平下降；后者则表现为 GCs 持续升高削弱其抗炎作用，诱发糖皮质激素抵抗（GCR），促进 M1 型巨噬细胞极化。并在 FKBP51、ROS、乳酸（LA）和 NF-κB 信号等多种因子的共同作用下放大炎症反应，破坏胎盘与蜕膜的免疫微环境，增加反复妊娠丢失风险。该文还进一步纳入了内质网应激相关的未折叠蛋白反应（UPR），提出其在孕酮缺乏和炎症放大中可能发挥潜在重要作用。

此外，该综述还进一步指出了慢性应激相关 RPL 研究中亟需关注的重点方向。首先，应系统评估子宫内膜异位症、肠道菌群失衡等潜在共病在其中的作用；其次，有待探索母体应激信号是否以及如何跨越母胎界面的直接证据；最后，还需突破现有动物模型的局限，以更准确地模拟 RPL 人群中复杂的生理、心理与环境应激反应。作者同时强调，未来应推动生殖医学、儿科学、精神医学和心理学等多学科合作，深入揭示慢性应激对 RPL 患者后续妊娠结局及子代发育轨迹的长期影响。