摘要：阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，占全球痴呆病例的一半以上。其发病过程不仅表现为认知功能进行性衰退与神经元丢失，更伴随小胶质细胞的持续性激活与神经炎症状态维持。近年来，关于Aβ和Tau蛋白的研究虽不断推

阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，占全球痴呆病例的一半以上。其发病过程不仅表现为认知功能进行性衰退与神经元丢失，更伴随小胶质细胞的持续性激活与神经炎症状态维持。近年来，关于Aβ和Tau蛋白的研究虽不断推进，但AD 的核心致病路径仍未完全厘清，尤其是脂质代谢紊乱如何介导脑内免疫激活的机制长期缺乏直接证据。

针对这一关键科学问题，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队从传统中药乳香来源的活性分子入手，围绕天然三萜类化合物AKBA（乙酰-11-酮-β-乳香酸）通过化学修饰合成了数百个AKBA衍生分子，最终筛选出抑制免疫细胞促炎型分化效果最显著的化合物 -CKBA并展开机制探索，发现其具备优异的血脑屏障通透性和靶向神经炎症作用能力。

CKBA能够特异性调节过氧化物酶体β-氧化通路中的关键代谢酶MFE-2（Multifunctional Enzyme Type 2，MFE-2），由hsd17b4基因编码。MFE-2在小胶质细胞中维持脂质代谢稳态，是细胞向致炎状态“异常激活”的“油门”，是全新靶点。CKBA对MFE-2的靶向作用不仅维持了小胶质细胞的脂代谢稳态，还显著抑制了慢性炎症相关的促炎因子释放，进而在AD动物模型中实现了认知改善与神经保护药物效应。本研究在机制层面首次揭示了“脂质代谢- 小胶质细胞活化- 神经炎症”这一“脂-炎”轴在AD中的关键环节，明确了MFE-2作为交叉节点的靶向价值，也证实了CKBA作为新一代中药来源靶向免疫代谢的小分子候选药物的开发潜力。

该研究成果于2025年10月29日发表于国际知名学术期刊《Nature Aging》上题为“Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis”，为阿尔兹海默症这一慢性神经炎症性疾病的靶向治疗提供了新理论依据与药物开发方向。

该研究的思路与方法也为中药现代化研究提供了新范式与启示，即：选取传统中药天然产物活性小分子或衍生物分子，从基础和临床两个层面明确小分子的安全性、有效性，再通过多种现代分子生物学手段标签小分子的功能性作用靶点，根据新靶点拓展适应症或筛选新药分子的药物开发模式。

一、药物突破：天然分子衍生CKBA实现有效干预

祖国传统中药乳香是橄榄科植物BoswelliaCarterii的树脂，因其抗炎、镇痛作用，自古以来用于风湿病和感染性疾病治疗已有两千年历史。研究团队此前发现，乳香中的关键活性成分AKBA（乙酰-11-酮-β-乳香酸）能有效抑制致病性T细胞分化，从而有效缓解自身免疫性疾病- 银屑病样炎症。此基础上，研究团队通过化学修饰合成了数百个 AKBA 衍生物，最终筛选出抑制免疫细胞促炎型分化效果最显著的化合物 -CKBA。该化合物在多项药效学、药代动力学及安全性研究中均表现优异。

通过pull-down及亲和力试验发现，CKBA以高亲和力（KD = 0.97 nM）直接结合MFE-2全长蛋白，显著抑制其在炎症状态下的泛素化降解，维持MFE-2稳定表达，进而改善小胶质细胞的脂代谢稳态（图1）。

（图1.a.CKBA化学结构式；b.使用Alphafold 3模拟CKBA与MFE-2三维结构结合区域；c. CKBA与MFE-2全长及片段结合亲和力检测）

口服CKBA可有效穿越血脑屏障，无明显毒副作用，具备良好药代动力学性质，并在AD模型小鼠中表现出多重治疗效应，包括改善认知功能、降低神经炎症水平、减少Aβ斑块负担和减轻焦虑行为。而在MFE-2小胶质细胞条件性敲除（ΔMFE-2）模型中，这些治疗效应明显减弱，进一步验证了CKBA靶向MFE-2的治疗机制（图2）。

（图2.使用3组试验小鼠包括溶剂对照5xFAD，CKBA治疗5xFAD，CKBA治疗5xFADΔMFE-2进行水迷宫和新物体试验）

二、破解机制：脂代谢-炎症耦合的关键靶点识别

阿尔兹海默症（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其病理机制中脂代谢异常与慢性神经炎症被广泛关注，但二者之间的关键连接环节未明。过氧化物酶体是细胞中负责脂肪酸β-氧化的重要细胞器，尤其在处理极长链脂肪酸等特异底物方面具有不可替代性。近年来研究提示其在免疫细胞稳态中发挥关键作用。

本研究首先发现，MFE-2在阿尔兹海默症患者脑组织及模型小鼠中表达显著下调，尤其在与Aβ斑块接触的小胶质细胞中显著缺失（图3）。

(图3.a. b.分析高脂质和低脂质小胶质细胞表达谱差异；c. 分析致病性APOE4+ 和对照APOE3+类人小胶质细胞表达谱差异；d.免疫荧光染色MFE-2在正常和AD患者大脑小胶质细胞表达；e. 免疫荧光染色MFE-2在对照和 AD小鼠模型脑组织中小胶质细胞表达)

为了验证其功能，研究团队构建了小胶质细胞特异性MFE-2敲除的AD模型，结果显示MFE-2缺失加剧了Aβ斑块沉积，导致认知功能显著下降，小胶质细胞形态萎缩、功能受损，整体炎症水平升高。行为学检测显示敲除组小鼠在表现出更严重的记忆障碍与探索行为退化（图4）。

（图4.a.免疫荧光染色显示在对照、5xFAD、5xFADΔMFE-2小鼠脑组织Aβ蛋白斑块面积差异；b. 5xFAD和5xFADΔMFE-2小鼠水迷宫试验）

该研究通过多层次实验证据系统揭示：MFE-2缺失导致小胶质细胞脂质代谢紊乱、线粒体应激增强及促炎活化，是驱动阿尔兹海默症神经炎症的关键代谢事件。研究首次构建了“MFE-2功能缺失 → 脂代谢障碍 → 花生四烯酸积聚 → 线粒体应激 → 炎性激活 → 神经退行性病变”这一完整致病通路，明确了MFE-2在小胶质细胞免疫代谢稳态中关键作用与其作为治疗靶点的科学依据（图5）。

（图5.a. 对照组和ΔMFE-2小鼠脑组织小胶质细胞透射电子显微镜成像；b. MitoSOX探针检测对照、ΔMFE-2、5xFAD和5xFADΔMFE-2小鼠脑组织原代小胶质细胞线粒体ROS水平；c. Seahorse XF检测对照组和ΔMFE-2原代小胶质细胞对长链脂肪酸氧化供能转变；d.GC-MS检测对照组和ΔMFE-2原代小胶质细胞中超长链脂肪酸含量评估过氧化物酶体功能。）

三、科技前沿：基础发现直通转化应用

据王宏林教授介绍，团队已围绕CKBA开展系统药效评价、成药性分析与候选药物预开发，目前已完成关键数据打包，并申请了多项相关发明专利。同时，该项目也已启动与产业界的合作，预期目标是在1~2年内完成CKBA的IND（临床前研究）阶段，迈出从实验室到临床的关键一步。

目前，来源于祖国传统中药乳香的原创小分子药物CKBA在白癜风治疗领域备受关注。作为全球首个靶向新靶点的1.1类候选药物，CKBA不仅具有明确的作用机制，而且由于其来源于中药乳香，在安全性上具备天然优势。该药物的临床试验由国内白癜风专家杭州第三人民医院许爱娥教授领导（Leading PI），截至2025年7月，已顺利完成全国22个中心200例受试者的II期临床试验。II期数据结果显示高剂量组面颈部复色率优于安慰剂组，同时报告不良事件发生率低、无严重不良事件，为需要长期用药的白癜风治疗提供了一种安全有效的治疗方案，符合II期临床终点要求。

另外，2025年9月24日创新小分子药物CKBA乳膏玫瑰痤疮适应症也获批开展II/III期无缝适应性临床试验批件。玫瑰痤疮是一种好发于面中部的慢性复发性炎症性疾病，主要临床表现为面部皮肤阵发性潮红、持续性红斑或丘疹、脓疱、毛细血管扩张等。据不完全统计，玫瑰痤疮患病率为 3.48%，我国玫瑰痤疮患者数达4000-5000万人。玫瑰痤疮会影响外观，患者往往心理负担严重，因此治疗需求旺盛，但目前临床用药局限性明显，缺少安全、有效的新药。

通过这一系列临床和机制研究，抗炎分子CKBA展示了其在免疫代谢调节方面的潜力，同时也为来源于中药天然产物小分子药物的临床转化应用提供了宝贵的经验。

四、结语

该研究不仅揭示了阿尔兹海默症早期代谢炎症耦合通路的关键靶点，也提供了基于天然产物优化设计的靶向小分子候选物，展示了从机制研究到转化应用的完整链条，标志着我国团队在阿尔兹海默症干预领域的又一次重要突破。随着CKBA分子的进一步开发、改造，及临床推进，未来有望为千万AD患者带来治疗新希望。

五、团队介绍

本研究由上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授团队完成。团队长期致力于自身免疫性疾病发病机制及靶点发现与药物开发。近年来，聚焦免疫代谢网络与小分子干预策略，在天然产物衍生药物分子设计、精准靶向机制解析及临床转化研究方面取得多项原创性成果。团队先后构建了多个神经系统疾病模型，开发了系列具有血脑屏障通透性和神经保护作用的小分子候选药物，本次发表于《Nature Aging》的研究，正是团队在“基础机制 - 靶点确证 - 候选药物 - 动物验证 - 转化推进”全链条研究布局中的重要成果体现。

研究负责人，王宏林，二级教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者（2017），科技部重点研发计划首席科学家（2020），现任创新免疫治疗全国重点实验室副主任、上海交通大学特聘教授及致远荣誉计划导师，是上海市第一人民医院临床研究院执行副院长、疑难疾病精准研究中心主任。曾任上海市免疫学研究所副所长，并获评“东方学者”“浦江人才”“上海市科委优秀学科带头人”。现为中国免疫学会皮肤免疫学分会副主任委员。

王宏林长期致力于慢性炎症的免疫机制与治疗新靶点研究，取得多项创新成果。在国际权威期刊发表论文78篇，累计影响因子达665，引用逾5500次；拥有国家发明专利16项、PCT专利4项，具有重要学术影响力和产业转化潜力。

王宏林课题组全年招聘博士后，意向者请联系：honglin.wang@sjtu.edu.cn。

专家点评1（郁金泰 教授）:

阿尔兹海默症（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其重要病理特征之一是慢性神经炎症的持续存在。并且脂质代谢异常如何驱动小胶质细胞向促炎表型转化一直是本领域尚未阐明的重要科学问题。王宏林团队的最新研究发现天然产物衍生分子 CKBA 精准靶向过氧化物酶体β-氧化通路关键酶 MFE-2，不仅解释了“脂质代谢 - 小胶质细胞活化 - 神经炎症”之间的分子耦合机制，还提出了AD干预的新潜在代谢靶点。该研究明确了MFE-2在小胶质细胞免疫稳态中的关键调控作用，其缺失可以导致脂质积聚、线粒体应激和炎症反应激活，造成“脂-炎”轴失衡，从而促进神经退行性病变进展。

更为重要的是，CKBA展现了良好的血脑屏障通透性和成药学特征，在AD动物模型中显著改善认知、抑制Aβ斑块沉积并减轻炎症。值得注意的是，该团队不仅在AD方向提出新靶点，还同步推动CKBA在白癜风、玫瑰痤疮等免疫相关疾病中的临床应用，体现了天然产物小分子跨疾病免疫代谢干预的广阔前景。因此，本研究在机制创新、药物开发与临床转化三方面形成了完整链条，既丰富了AD病理学理论，也为天然产物现代化与精准治疗提供了范式，极具原创性和前瞻性。

专家点评2（彭勃 教授）:

这项研究以阿尔兹海默症的免疫代谢机制为切入点，成功将小胶质细胞脂质代谢与慢性神经炎症紧密联系，提出了“MFE-2 - 脂代谢稳态 - 炎症活化”的新致病通路。其最大突破在于发现并验证了MFE-2作为小胶质细胞免疫代谢的核心调控节点，揭示了脂质代谢紊乱在AD发病中的关键作用。同时，研究团队基于天然产物AKBA衍生化合物库，筛选出高效候选分子CKBA。该分子不仅具有良好的血脑屏障通透性和药代动力学特征，还能特异性结合MFE-2，维持小胶质细胞功能稳态，从而实现抗炎、减轻Aβ沉积与改善认知的多重效应。

这一发现为AD治疗提供了全新靶点与分子工具，也代表了中药现代化药物研发模式的成功范例。值得注意的是，CKBA已在白癜风、玫瑰痤疮等适应症开展临床试验，显示出良好的安全性与疗效，进一步凸显其跨疾病转化潜力。整体而言，该成果不仅在机制层面深化了我们对AD免疫代谢病理的理解，更在药物开发路径上展示了从天然产物到新型候选药物的系统化策略，对未来AD及其他神经免疫疾病的干预具有重要启示意义。

特别致谢

本研究受到国家自然科学基金原创探索计划（82450903）、上海市“科技创新行动计划”实验动物研究项目（22140903100）、国家自然科学基金（82073428, 82471773）和中国博士后面上基金（2021M692114，No. GZB20230431, and No. 2023M742313）的支持。

该研究特别感谢广东泰恩康医药股份有限公司鼎力支持。

王宏林教授团队历时20余年，坚持走“零到一”、坚持走中药活性分子现代化的新药研发之路，对中药乳香活性成分进行结构修饰筛选得到我国自主研发、具有全球自主知识产权的“First-in-Class”白癜风I类候选新药分子CKBA，目前已经完成白癜风II期临床试验。

来源：科学与爱