摘要：膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。近年来，抗体偶联药物（ADC）的出现为晚期膀胱癌带来新的治疗希望。其中，靶向肿瘤 Nectin-4 抗原的药物 Enfortumab Vedotin（EV）被认为是“精准导弹”，但其疗效差异背后的分子机制尚未完全明确。

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膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。近年来，抗体偶联药物（ADC）的出现为晚期膀胱癌带来新的治疗希望。其中，靶向肿瘤 Nectin-4 抗原的药物 Enfortumab Vedotin（EV）被认为是“精准导弹”，但其疗效差异背后的分子机制尚未完全明确。

近日，北京大学人民医院泌尿外科徐涛教授团队，在Cancer Research杂志发表题为Targeting Sialylation Enhances the Therapeutic Efficacy of the Nectin-4-Targeted Antibody-Drug Conjugate Enfortumab Vedotin in Bladder Cancer的研究论文，深入探索了影响膀胱癌EV治疗效果的关键靶点及相关机制。研究团队发现EV抗肿瘤能力受肿瘤呈现的糖基化表型影响，具有重要的临床意义。

作为一种新型抗癌药物，抗体偶联药物兼具靶向肿瘤细胞的精准性与强大的杀伤能力，在多项临床实验中，显示出良好的治疗效果。其反应率与靶点在肿瘤细胞上的表达水平密切相关：研究表明，绝大多数Nectin-4扩增的膀胱癌患者对EV反应良好，而在不伴有Nectin-4扩增的膀胱癌患者中仅少数对EV有反应。此外，作为以微管蛋白抑制剂(MMAE)为载荷的抗体偶联药物，EV介导肿瘤细胞免疫原性死亡(ICD)发挥的免疫调节作用，也是其抗肿瘤作用的重要机制和协同免疫治疗的理论依据。

体内实验结果表明，唾液酸转移酶抑制剂的联用增强了‘EV+抗PD-1’治疗方案的抗肿瘤作用并改善肿瘤微环境。

肿瘤细胞通常具有高糖基化表型，不同的糖基化表型调控细胞产生差异化的生物学行为。N-糖基化是主要的糖基化类型之一，根据结构特征，可分为高甘露糖型、混合型和复杂型N-糖基化，它们由一系列糖基转移酶和糖甘酶以特定顺序合成。唾液酸通常修饰在糖链末端，可被免疫细胞表达的Siglec受体等识别，在肿瘤中通常扮演免疫抑制的角色。

研究结果表明，膀胱肿瘤细胞Nectin-4表达与高甘露糖型N-糖基化含量呈正相关，与复杂型N-糖基化和唾液酸化聚糖含量呈负相关。高唾液酸化表型通过介导Nectin-4降解、拮抗EV内吞进入细胞及抑制EV介导的ICD现象降低膀胱癌对EV的响应。本研究进一步采用唾液酸转移酶抑制剂（P-3Fax-Neu5Ac），在体内实验模型中增敏了膀胱癌对EV单药和"EV+免疫"联合方案的治疗效果。这项研究凸显了靶向肿瘤源性唾液酸化在提高膀胱癌ADC治疗中的潜力，为个性化治疗提供了新见解。

作者信息

北京大学人民医院泌尿外科吴际林博士和南方医科大学南方医院泌尿外科程必盛博士后为论文的共同第一作者。北京大学人民医院泌尿外科徐涛教授、秦彩朋副教授和杜依青副研究员为论文的共同通讯作者。此外，北京大学人民医院泌尿外科宋宇轩医师、程家辉博士、高汉林博士和罗兴博士为本文提供了重要帮助。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市科学技术委员会项目和北京大学人民医院研究与发展基金的支持。

通讯作者

徐涛

主任医师、教授、博士生导师。北京大学人民医院泌尿外科主任，北京大学应用碎石研究所副所长，北京大学医学部泌尿学系副主任。

北京医学会泌尿外科分会副主任委员，北京医师协会泌尿外科医师分会副会长，北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会副主任委员， 中华医学会泌尿外科分会常务委员/激光学组副组长，中国装备协会泌尿外科分会副会长，中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委，中国医师协会男科与性医学医师分会委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员，中国医药教育协会泌尿外科专业委员会秘书长/常委。Current Opinion in Urology（中文版）和BJUI（中文版）》副主编，Chinese Medicine Journal、《协和医学杂志》、《中华泌尿外科杂志》、《中华外科杂志》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《中国内镜杂志》、《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》等编委。作为课题负责人主持科技部重点研发专项、国家自然科学基金（7项）等二十余项国家及省部级基金，以通讯作者或第一作者在Science, European Urology, Journal of Immunology, Journal of Urology, Chinese Journal of Medicine等国内外期刊发表论文200余篇。

医学博士，北京大学人民医院泌尿外科副教授，副主任医师，硕士研究生导师，北京大学人民医院泌尿外科主任助理，北京大学人民医院青年战略人才，美国加州大学旧金山分校医学中心访问学者。任中国医师协会泌尿外科分会转化学组委员、中国老年医学会泌尿外科分会委员、中国性学会前列腺疾病分会委员。主持包括国家自然科学面上基金和美国加州泌尿外科协会基金在内科研基金7项；作为课题骨干参与国家重点研发计划项目，北自然，首都卫生发展科研项目等。获“树兰人才基金卓越工程提名”。以第一作者/通讯作者在Advance Science，Cancer rearch等杂志发表科研论文20余篇，研究成果入选第17届IUIS（国际免疫学大会）。《前列腺癌药物治疗学》副主编。

杜依青

医学博士，北京大学人民医院泌尿外科主治医师，副研究员。主要研究方向为泌尿系恶性肿瘤的临床与基础研究。获评“北京市科技新星”、“北京大学优秀青年医师”。现任中华医学会泌尿外科分会基础学组委员、中国医师协会泌尿外科分会青年工作组成员、北京医学会泌尿外科分会基础与转化研究学组委员。以第一作者/通讯作者在European Urology、Science等高水平期刊中发表SCI文章20余篇；作为项目负责人承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市科技计划项目、首都卫生发展科研专项等多项国家级及省部级课题。

第一作者

吴际林

北京大学人民医院2023级博士研究生，主要研究方向为膀胱癌发生发展的分子基础与临床转化。曾以第一作者或合作作者在 Cancer Communications、Journal for ImmunoTherapy of Cancer、International Journal of Biological Sciences等国际期刊发表SCI论文。

来源：北京大学人民医院