摘要：Graves病（Graves’disease，GD）是甲状腺功能亢进症最常见的病因。近年来，随着对GD发病机理特别是相关免疫机制的深入认识，多种新兴治疗方法均取得了一定突破。本综述重点介绍GD治疗的新进展，涵盖针对B细胞的靶向治疗、靶向致病抗体及其受体的疗法、
01 高考注意事项
摘要：Graves病（Graves’disease，GD）是甲状腺功能亢进症最常见的病因。近年来，随着对GD发病机理特别是相关免疫机制的深入认识，多种新兴治疗方法均取得了一定突破。本综述重点介绍GD治疗的新进展，涵盖针对B细胞的靶向治疗、靶向致病抗体及其受体的疗法、诱导免疫耐受以及细胞治疗等，为未来GD综合治疗的研究与实践提供参考。
关键词：Graves病，甲状腺功能亢进症，免疫治疗，靶向治疗
Abstract：Graves' disease (GD) is the most frequent cause of hyperthyroidism. In recent years, with deeper insights into disease pathogenesis—particularly immunopathogenesis—multiple emerging therapeutic strategies have advanced. This review summarizes recent progress,including B-cell–directed immunotherapies,approaches targeting pathogenic antibodies and their receptors, antigen-specific tolerance induction, and cellular therapies, to inform future integrated treatments of GD.
Keywords: Graves’disease;hyperthyroidism;immunopathogenesis; targeted therapy
李乃适 教授
北京协和医院
内分泌科主任医师、病案科常务副主任、医学博士、理学博士
中国抗癌协会中西整合甲状腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会常务委员
北京慢病防治与健教会甲状腺疾病防治专委会主任委员
北京内分泌代谢病学会甲状腺专委会副主任委员
北京预防医学会地方病专委会副主任委员
中华医学会医史学分会委员
中国科学技术史学会医学史专业委员会常务委员
北京医学会病案管理学分会副主任委员
北京医学会内科学分会委员
《中华健康管理学杂志》、《协和医学杂志》编委
《中华临床营养杂志》编辑部主任
引言
Graves病（Graves’disease，GD）是一种常见的自身免疫性内分泌疾病，患病率约为0.53%[1]，多见于女性，是甲状腺功能亢进症（以下简称“甲亢”）最常见的病因[2]。除甲亢相关高代谢症状外，约25%~50%的患者同时并发Graves眼病（Graves’orbitopathy, GO），严重影响患者的生理与心理健康[3]。自20世纪中叶以来，GD的一线治疗主要依赖于抗甲状腺药物治疗（antithyroid drug therapy，ATD）（如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶）、放射性131I以及手术治疗[2]，然而这些传统治疗手段均未直接针对病因，且具有各自的局限性。尽管抗甲状腺药物种类极少且上市已久，但中性粒细胞缺乏、肝功能损害等严重药物不良反应一经出现，即有致命的风险；所幸发生几率很低[2]。另一方面，ATD正规治疗后病情缓解停药后甲亢复发率高达约50%[4]，远非理想治疗方案；而放射性131I同位素治疗与手术治疗以摧毁甲状腺为目的，尽管可以解决问题，但实则是不得已而为之的方案[5]。因此研究人员一直致力于探索GD治疗的新方法。GD发病机制复杂，其本质实际上是一种由B细胞介导、多因素驱动的自身免疫性疾病，核心是机体内针对促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）的致病性自身抗体，即促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb），模拟TSH作用刺激甲状腺，从而导致甲状腺激素过量合成与释放[5]。上述发现提示采用特定的靶向治疗或免疫调节等方式可能从源头控制GD的疾病进程：（1）B细胞靶向治疗[如利用抗CD20抗体清除B细胞、阻断滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells, Tfh）与B细胞共刺激信号、抑制B细胞活化因子等]；（2）靶向致病自身抗体及其结合受体（如清除循环中的TRAb、多种途径阻断TSHR受体的激活）；（3）诱导免疫耐受与细胞治疗（如诱导特异性免疫耐受、应用免疫细胞疗法定向清除致病细胞）。本文将重点综述近年来GD治疗的主要新进展，为未来GD个体化、精准化综合治疗的研究与实践提供参考。1.B细胞靶向治疗
鉴于B细胞在GD发病中的关键作用，清除或抑制致病性B细胞的疗法有望从源头减少致病抗体的产生，因而备受关注。
1.1直接清除B细胞（利妥昔单抗）
利妥昔单抗（Rituximab，RTX）作为经典的抗CD20单克隆抗体，可通过靶向清除表达CD20分子的成熟B细胞减少致病性自身抗体的产生。此前研究发现RTX治疗可完全耗竭外周血CD20⁺ B细胞，并在GD患者甲状腺组织中实现B细胞完全清除[6]。一项II期开放标签多中心研究在27名青少年GD患者中评估了RTX辅助治疗的作用， 24个月随访显示13例（48%）RTX联合ATD治疗的患者可维持无药缓解，而对照组ATD单药缓解率仅为20%，该研究结果支持RTX可能增加青少年GD的缓解率[7]。但2022年欧洲甲状腺协会在其儿童GD管理指南中认为目前RTX治疗对儿童GD获益证据尚不明确[8]。此外，RTX对甲状腺功能及抗体滴度的影响在不同研究中并不一致[9]。有报告指出RTX对GO的治疗效果亦不确定[10, 11]。在应用过程中，还需关注RTX潜在不良反应，包括输液相关不良反应、感染风险增加，以及罕见但严重的并发症如血管炎和进行性多灶性白质脑病等。总体而言，RTX也许可作为常规疗法无效时的治疗尝试，但其针对GD的获益并不特别明确，且长期疗效和安全性需要更多循证研究支持。1.2阻断T细胞-B细胞共刺激信号（伊卡利单抗）
Tfh对B细胞的激活也至关重要。CD40/CD40L共刺激通路是Tfh细胞通过CD40L与B细胞表面CD40结合并提供第二信号，从而促进B细胞生存、亲和力成熟和浆细胞分化的关键机制[12]。在GD患者中，甲状腺组织内CD40/CD40L表达显著上调，遗传学研究亦表明CD40基因的单核苷酸多态性与GD易感性密切相关，因此，阻断T细胞与B细胞的共刺激是另一种间接抑制B细胞的方法[13]。伊卡利单抗（Iscalimab）是一种非细胞毒性的抗CD40人源化单克隆抗体，一项II期概念验证性临床试验纳入15名GD患者，予5次Iscalimab静脉注射（每剂10 mg/kg，12周内完成），结果显示TRAb水平在第12周下降约40%，至第20周下降约70%，其中4例TRAb降至正常值；第24周时7例患者（47%）游离甲状腺素恢复正常。值得一提的是，所有基线TRAb＜20 IU/L患者均实现免疫学及临床缓解，提示低滴度TRAb患者可能为应答的优选人群[12]。安全性方面，血栓栓塞性并发症是靶向CD40/CD154共刺激途径的潜在风险[14]，但目前伊卡利单抗治疗GD过程未见严重不良反应。这一结果证明了T细胞-B细胞共刺激途径在GD中的作用，并提示共刺激阻断有潜力成为GD免疫治疗的新方向。1.3中和B细胞存活因子（贝利尤单抗）
B细胞活化因子（B cell activating factor, BAFF）是肿瘤坏死因子家族成员，对B细胞的分化、成熟及生存发挥关键调控作用。贝利尤单抗（Belimumab）是一种全人源化IgG-1单克隆抗体，能够特异性结合游离BAFF，阻断其与B细胞表面BAFF受体的结合，从而下调B细胞活性，减少浆细胞生成与抗体分泌，已在系统性红斑狼疮等多种自身免疫病中被证实具有良好疗效与安全性。既往研究发现GD甲亢患者外周血和甲状腺组织中BAFF表达显著升高[15, 16]，且其水平与TRAb浓度呈正相关，BAFF基因启动子区域的某些单核苷酸多态性如rs9514828亦与GD易感性显著相关[17]，提示BAFF在GD发展中具有潜在驱动作用。尽管目前尚无针对贝利尤单抗治疗GD的临床试验数据，但动物实验发现BAFF阻断具有抑制GD进展的潜能——在TSHR免疫诱导的GD甲亢小鼠模型中，采用BAFF-R-Fc融合蛋白干预可显著降低其TRAb水平与血清甲状腺激素水平，减轻甲状腺滤泡增生与炎症反应[18]，为该药物作为靶向B细胞调节的新型治疗手段提供了理论基础。1.4通过Tfh细胞间接干预B细胞
Tfh是一类定位于淋巴生发中心的CD4+ T细胞亚群，对B细胞的活化、亲和力成熟、体液免疫记忆形成至关重要[19]。研究发现GD患者外周血和甲状腺组织中Tfh细胞显著增多，功能异常亢进，可促进B细胞分化为TRAb分泌型浆细胞，是高滴度致病抗体持续存在的重要机制之一[20]。尽管当前尚无专门针对Tfh细胞的获批药物用于GD治疗，但随着对Tfh功能机制的深入了解，该亚群也许可能为未来免疫治疗提供新的干预靶点。2.针对TSHR及自身抗体特异性治疗
TSHR持续被TRAb激活导致甲状腺激素过度合成和分泌是GD发病的核心，因此直接针对TSHR本身或其抗体的干预策略理论上是最为特异性治疗手段之一。
2.1TSHR阻断策略
（1）抗TSHR单克隆抗体（K1-70）
K1-70是首个进入临床的全人源抗TSHR单克隆抗体，能够高亲和力结合并阻断TSHR的激活[21]。一项开放标签单组I期研究纳入18名应用ATD的GD患者，结果显示高剂量K1-70治疗后受试者在28天内即出现甲状腺功能减退，需予替代治疗，反映出其强效的甲状腺抑制作用[22]。同时，另一项纳入12例日本GD患者的I期临床研究发现K1-70治疗可使患者TRAb滴度下降，GO症状改善，且耐受性较好，未出现严重不良反应[23]。这一证据表明，TSHR特异性抗体疗法有望同时缓解甲亢和GO，是一种令人振奋的新型TSHR特异性生物制剂，需要进一步研究以确认其疗效和安全性。（2）TSHR小分子拮抗剂
相比生物制剂，一些小分子TSHR拮抗剂正在研发，可通过结合TSHR的跨膜结构域，稳定其失活状态，从而抑制TSH及TRAb介导的下游信号通路，有望口服给药且易于调控。目前多种候选小分子例如ANTAG3、S37a和VA-K-14等在动物模型中显示出抑制TSH/TSHR信号作用，例如ANTAG3已被证实能显著降低M22抗体诱导小鼠的甲状腺激活和甲状腺素水平，并抑制甲状腺功能相关基因表达[24-26]，尽管尚未进入临床，但它们为口服免疫调节药物治疗GD提供了参考。TRAb不仅能与TSHR结合，还可与IGF-1R形成复合物，共同激活眼眶成纤维细胞的促炎症通路[27]。近年来发现IGF-1R是GO治疗关键靶点，IGF-1R受体拮抗剂Teprotumumab（替妥尤单抗）是抗IGF-1R单抗，2020年FDA批准其用于中重度活动性GO治疗，临床试验证实Teprotumumab显著改善GO患者的突眼、复视等症状，多数患者完成疗程后可维持长期缓解，其常见不良反应包括肌肉痉挛、轻中度高血糖和听力损失等[28, 29]。尽管Teprotumumab主要作用于眼眶组织，对甲状腺功能无直接影响，但治疗期间观察到患者TRAb滴度下降。这提示IGF-1R通路的阻断可能间接缓解自身免疫状态。对于伴有重度GO的难治性GD患者，Teprotumumab可作为控制眼病的强有力手段，并有望与其他甲状腺靶向疗法联合使用，以实现对甲亢和GO的同步控制。2.2FcRn拮抗剂（Batoclimab）
新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor, FcRn）介导IgG的回收清除，因此FcRn拮抗剂可加速自身抗体（包括TRAb）的降解。Batoclimab(IMVT-1401)是一种FcRn单抗，在重症肌无力等疾病中已显示出可显著降低IgG抗体的作用。针对GO的II期临床试验表明，Batoclimab可使患者血清TRAb滴度显著下降，并一定程度改善了眼部症状[27]。尽管目前缺乏Batoclimab用于甲亢控制的直接数据，但快速清除TRAb在理论上应有助于缓解甲状腺功能亢进和GO表现[30]。需要注意的是，试验中Batoclimab可引起剂量依赖性低密度脂蛋白胆固醇升高，但停药后可恢复正常。目前针对中重度GO的FcRn拮抗剂III期临床试验（NCT05524571等）已启动。此外IMVT-1402是新一代抗FcRn单克隆抗体，其特点是不会影响白蛋白结合位点，更具特定降解作用。针对IMVT-1402在GD中疗效与安全性评估的正在进行II期研究（NCT06727604）。FcRn拮抗剂作为降低致病IgG负荷的手段，未来可能与其他免疫疗法联合应用于TRAb极高且难治的病例。3.诱导免疫耐受
类似已在过敏性疾病中成熟应用的抗原特异性免疫治疗（脱敏治疗）理念，其核心是通过以特定方式（如低剂量、皮下注射）反复给予致病抗原，诱导免疫系统耐受。TSHR多肽疫苗ATX-GD-59是此类策略的代表。Ⅰ期研究显示，该疫苗安全性良好，部分接种者的TRAb滴度和TSHR特异T细胞反应降低，然而随后进行的Ⅱ期随机试验未能证明其有效性，该项目已于2023年中止[2]。尽管如此，研究者并未放弃这一方向，未来优化免疫耐受诱导的方法（如调整抗原片段组合、递送载体等）或选择合适的患者亚组，可能提高此策略的成功率。4.嵌合抗原受体T细胞疗法
嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T, CAR-T，CAR-T）技术正从肿瘤领域拓展到自身免疫病[5]，同时为进一步提升治疗精准度，避免受到循环中存在大量可溶性TRAb和TSH的干扰，又发展出嵌合自身抗体受体T细胞（chimeric autoantibody receptor T cell, CAAR-T）的概念，针对GD开发的TSHR-CAR-T和TSHR-CAAR-T细胞，能够精准识别并清除携带抗TSHR自身抗体的致病B细胞[31]。初步体外研究证实，这类CAR-T细胞在含有患者自身抗体的环境中仍能有效杀伤靶B细胞，而不影响正常B细胞，表明CAR-T/CAAR-T有望用于清除GD的“病源”细胞。但是，CAR-T疗法在自身免疫疾病中的应用仍面临多重挑战，例如可能的脱靶免疫抑制、细胞因子风暴以及高昂的成本等[31]。因此，在实现临床可行性之前，还需要进一步改进CAR-T技术并深入评估其安全性。展望
随着对GD发病机制认识的不断深化以及更多新型靶向和免疫调节药物的研发上市及临床证据的持续积累，未来诊疗模式有望依据不同患者的免疫特征、临床表现及病程阶段，整合多种治疗策略，为患者提供长期综合管理方案，实现持续性缓解甚至治愈的目标。
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来源：壹生
