ESMO热评丨闫敏教授：SONIA研究揭示CDK4/6抑制剂一线与二线应用

摘要：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）有效改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后。国内外指南一致推荐CDK4/6i联合内分泌治疗应作为HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗。Ⅲ期临床实验SONIA研究结果显示，CDK4/6i用于一线治疗并不比二线治疗有更好

编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）有效改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后。国内外指南一致推荐CDK4/6i联合内分泌治疗应作为HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗。Ⅲ期临床实验SONIA研究结果显示，CDK4/6i用于一线治疗并不比二线治疗有更好的疗效，且会大幅度增加医疗费用、带来更多的不良反应。2025年ESMO年会继续报道了SONIA研究关于CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线与二线应用总生存结果（摘要号：487MO）。《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院律慧敏副主任医师对该研究进行了介绍，并特邀闫敏教授进行点评。

研究简介

研究题目：

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线与二线应用比较：SONIA试验（NCT03425838）的总生存期分析

487MO - Overall survival with first versus second-line use of CDK4/6 inhibitors in HR+/HER2- advanced breast cancer

研究背景

III期随机SONIA试验旨在评估CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的最佳使用顺序。该研究比较了将CDK4/6i联合一线（芳香化酶抑制剂，AI）内分泌治疗与联合二线（氟维司群）内分泌治疗的疗效。我们既往报道，与二线使用相比，一线使用CDK4/6i并未显著改善两线治疗后的无进展生存期（主要终点），且与更强的毒性和更高的药物成本相关。本文报告预设的总生存期分析结果。

研究方法

共1050例患者按1∶1随机分配至两组：A组接受AI+CDK4/6i一线治疗，进展后接受氟维司群；B组接受AI一线治疗，进展后接受氟维司群+CDK4/6i。OS是关键次要终点，采用对数秩检验和Cox比例风险模型进行分析。此项预设分析在所有患者随访时间均≥3年时进行。

研究结果

中位随访58.5个月时，共发生606例死亡（58%），263例（25%）患者仍在接受研究治疗。一线CDK4/6i组的中位OS为47.9个月，二线CDK4/6i组为48.1个月（HR 0.91；95% CI：0.77-1.07，P=0.24），未见显著或具有临床意义的差异。

该结果在所有预设亚组中均一致，包括不同CDK4/6i类型（哌柏西利或瑞波西利）。

一项事后亚组分析提示，一线使用CDK4/6i可能为绝经前患者带来OS获益，但在绝经后患者中未观察到类似获益。

在停止二线治疗的患者中，两组分别有85%（CDK4/6i一线组）和84%（CDK4/6i二线组）接受了后续抗肿瘤治疗，治疗模式相似。未观察到新的安全信号。

结论

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与二线使用相比，一线使用CDK4/6i并未带来统计学显著或具有临床意义的总生存期获益，且其毒性更大、成本更高。探索性数据分析提示，一线使用CDK4/6i可能使绝经前患者获得OS获益。

专家点评

CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌中扮演重要的角色，鉴于其毒性及经济负担等因素，CDK4/6i最佳使用时机值得进一步探索。SONIA研究是首个探索CDK4/6i在初次诊断晚期乳腺癌时一线应用还是在传统内分泌治疗失败后二线应用的Ⅲ期随机对照研究。结果显示，延迟使用CDK4/6i可以带来相似的无病生存期及总生存结果，且二线使用缩短的治疗时长降低了毒性并大幅降低成本。

但该研究具有一定的局限性。首先，在研究中一线有超过90%的患者使用的是与单药内分泌治疗相比未获得OS获益的哌柏西利，不能代表其他CDK4/6i是否可能获益；其次，该研究的二线治疗方案对比的是氟维司群单药，这与当前的临床实践并不一致。多项研究结果显示，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线CDK4/6i联合AI治疗失败后，HER2低表达患者可选择德曲妥珠单抗治疗；内分泌药物联合其他靶向药物（如PI3Ki、AKTi或mTORi等）；可根据既往疗效，选择另一种CDK4/6i跨线治疗；有gBRCA1/2突变者可考虑PARP抑制剂，也可选择化疗等；针对ESR1突变的患者艾拉司群也是一种新兴的二线内分泌治疗选择之一，这些选择可能优于单药氟维司群，从而带给患者更久的总生存。

SONIA研究总生存结果的公布，对临床实践可能产生一定影响，并促使我们深入思考HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略。对于肿瘤负荷小且不影响生活质量的患者、或者因经济困难CDK4/6i可及性较差的患者，延迟使用CDK4/6i也是可行策略之一，但该结果尚无法动摇CDK4/6i联合ET在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的标准地位。