摘要：表皮生长因子受体（EGFR）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的时代，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善晚期EGFR突变阳性患者的生存预后，成为一线首选方案。但随之而来的耐药问题为后续治疗带来了无法回避的严峻挑
表皮生长因子受体（EGFR）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的时代，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善晚期EGFR突变阳性患者的生存预后，成为一线首选方案。但随之而来的耐药问题为后续治疗带来了无法回避的严峻挑战[1,2]。本期聚焦于一位EGFR突变晚期肺腺癌患者。该患者接受靶向药物一线治疗后，得到缓解。病情进展后，二线给予口服长春瑞滨联合双靶药物（抗血管靶向药物+EGFR-TKI）方案治疗。至今，患者原发病灶控制良好，最佳疗效达到部分缓解（PR），骨、脑转移的最佳疗效达到完全缓解（CR），且治疗过程耐受性良好。目前已有更多患者获益。
病例介绍
患者女性，初诊年龄48岁。主诉“肺癌综合治疗2年，双下肢乏力1月”。
现病史：2020年9月11日，患者因间断干咳，至外院就诊，查癌胚抗原（CEA）：24.52ng/ml，完善胸部CT示：右上肺癌并双肺多发转移，右侧肺门和纵隔多发淋巴结转移；行肺肿物穿刺活检术，术后病理示：肺浸润性腺癌，基因检测提示为EGFR 19del突变，ALK（-），PD-1（-），PD-L1（-）。2020年9月起，患者参与某靶向药物临床试验，具体诊疗过程不详，治疗后患者干咳症状较前明显缓解。
2022年7月6日，患者因双下肢乏力伴腰骶部酸痛至外院复查，胸腹部CT示：新发T7、 T9、L2椎体内圆形低密度灶及左侧坐骨支内片状破坏区，转移瘤可能性大；头颅MR示：右颞叶转移瘤，考虑肿瘤进展，未予特殊诊治。遂于2022年7月25日，至我院治疗，入院时患者诉双下肢乏力伴腰骶部酸痛，余无特殊不适，精神食欲睡眠可，二便可，体重无明显改变。
既往史：患者平素健康状况良好，否认高血压、冠心病、糖尿病、哮喘及其他病史，否认结核传染病史，否认手术及外伤史，否认输血史，否认药物及食物过敏史。
个人史及家族史：无疫水、毒物接触史；无吸烟、酗酒史。父母兄弟姐妹身体健康，其叔因肺癌去世，否认家族中传染性疾病病史。
辅助检查：
2022-07-25全身骨扫描：T7/9椎体及左侧髋臼处异常活动性骨质病变，建议进一步检查明确诊断。
2022-07-28 PET/CT：1.右肺上叶尖段支气管及后段支气管分支狭窄、闭塞伴软组织肿块形成，最大SUV12.7，大小约3.5×3.2×3.0cm，考虑肺癌，累及局部胸膜。2.双肺多发结节，糖代谢增高，考虑肺转移瘤；纵隔4R/6/10R组淋巴结，糖代谢增高，考虑淋巴结转移。3.T7/T9椎体及附件、L2/L5椎体、左侧坐骨、右侧髂骨多发溶骨性骨质破坏，糖代谢增高，考虑骨转移瘤，左侧坐骨局部软组织肿块形成，累及局部闭孔内/外肌、股方肌。
颅脑MR平扫（含弥散）+增强扫描：1.右侧颞叶占位（10mm×11mm×11mm），结合病史，考虑转移灶；2.双侧顶叶小缺血灶。
彩超肝胆胰脾：肝脏大小正常，脂肪肝。胆脾胰未见异常。
血液学检查：癌胚抗原（CEA）741.42ng/mL。
二次基因检测：EGFR第19号外显子缺失（ex19Del）和EGFR T790M突变。
临床诊断：
1. 右上肺腺癌（cT2aN2M1 Ⅳ期）EGFR 19del突变
2. 双肺、脑、骨转移
治疗过程及疗效评价
2022年7月至今，行长春瑞滨+重组人血管内皮抑制素+三代EGFR-TKI（奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼）治疗。治疗期间多次复查，其中，2022年10月复查，右上肺肿块较前缩小，脑转移灶消失，CEA水平明显下降。2024年11月复查，右上肺肿块较基线缩小，骨转移灶消失。具体数据及疗效评估如下图：
影像学结果：
胸部CT
颅脑MRI
肿瘤标志物变化曲线：
癌胚抗原（CEA）结果
不良反应：治疗过程中仅出现1度的嗜中性粒细胞降低及转氨酶、肌酐升高，白细胞、血红蛋白、血小板均持续正常；上述改变可逆，无需特殊处理。
专家点评
赵建夫教授：本病例报告了一位初诊48岁、EGFR 19del突变晚期NSCLC患者的全程管理与临床决策。该患者病情复发转移后，二线采用口服长春瑞滨联合双靶治疗，疗效显著，且安全性良好，为真实世界靶向耐药困境提供了高效低毒的解决方案。
在诊断方面，患者因“间断干咳”于外院就诊，查CEA、胸部CT、肺肿物穿刺活检及基因活检，明确为肺浸润性腺癌（EGFR 19del突变）。病情复发后，患者于我院完善全身骨扫描、PET/CT、颅脑MR等检验检查，结合外院胸腹部CT明确了肺部病变及骨、脑转移情况，并通过二次基因检测明确突变类型。
在治疗方面，EGFR-TKI靶向治疗是EGFR突变阳性NSCLC的一线首选方案。本例患者检出EGFR 19del突变，并参与了靶向药物的临床试验，经治疗症状明显缓解。然而1年余后疾病进展，影像学提示骨、脑多发转移；二次基因检测检测提示EGFR ex19Del和EGFR T790M突变。T790M突变是第一/二代EGFR-TKIs最常见的获得性耐药机制，在约50-60%的耐药患者中被发现[3]。第三代EGFR-TKIs针对该耐药位点设计，对敏感突变与 T790M 均有高抑制活性，且血脑屏障穿透力显著增强。临床研究显示，与前两代药物相比，第三代EGFR-TKIs一线治疗可延长中位无进展生存期（PFS）约10个月[4]。尽管如此，如何进一步推迟甚至避免EGFR-TKIs耐药的发生，仍是当前亟需突破的瓶颈。
大量证据提示，节拍化疗、抗血管生成、EGFR-TKI联合使用可实现协同增效[5,6]。节拍化疗的本质是作用于肿瘤血管内皮细胞，从而发挥抗血管生成作用，联合抗血管生成治疗可进一步抑制肿瘤生长[7]，抗血管生成药物与EGFR-TKI组合的抗肿瘤效果亦超过了单纯的累加效应[6]。Chen 等对比了EGFR-TKI联合或不联合节拍化疗用于一线治疗失败的晚期NSCLC。研究结果显示，联合治疗组的1年PFS率高于EGFR-TKI单药治疗组（36.7% vs 18.0%），特别是EGFR突变患者获益更多（PFS：11.8个月 vs 2.8个月；OS：23.6个月 vs 18.3个月），可见EGFR突变患者可应用节拍化疗联合靶向治疗，以进一步增强药物的抗肿瘤效应[5]。另一项评价长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合抗血管生成药物用于晚期非鳞状NSCLC患者的临床研究结果显示[8]，联合治疗的PFS可达8.4个月，总生存期（OS）可达18.1个月。长春瑞滨是一种抗血管生成作用最强的微管蛋白抑制剂，适合连续或高频给药，是节拍化疗最理想的药物[9]。其不仅疗效确切，而且口服制剂将“化疗”转化为“居家治疗”，免除反复静脉输液与频繁住院的痛苦与不便，即降低医疗成本，又能提高患者的生活质量及治疗依从性[10-15]。
充分考虑口服长春瑞滨的确切疗效、良好安全性、便捷性及节拍化疗、抗血管生成、EGFR-TKI的协同作用，本患者二线接受“长春瑞滨+重组人血管内皮抑制素+三代EGFR-TKI”治疗。治疗3个月后复查，原发病灶明显缩小，疗效评估达到PR；脑转移灶及骨转移灶先后实现CR，并持续维持。该案例初步证实，口服长春瑞滨双靶联合策略不仅可克服EGFR-TKIs耐药，且安全可控、实施便捷，为临床破解 EGFR突变晚期NSCLC的“后 TKI时代”困局，提供了切实可行且极具潜力的治疗新范式。
专家简介
参考文献
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来源：医师报一点号
