摘要：慢性乙肝病毒感染影响全球约 3.5% 的人口。目前的治疗方案是聚乙二醇干扰素和核苷(酸)类似物 (NAs)，它们可抑制病毒复制，但很少实现功能性治愈，即持续的停药后HBsAg血清清除。因此，人们仍在继续寻找一种可以功能性治愈慢性乙肝 (CHB) 患者有限疗程治
站内免费正版图
慢性乙肝病毒感染影响全球约 3.5% 的人口。目前的治疗方案是聚乙二醇干扰素和核苷(酸)类似物 (NAs)，它们可抑制病毒复制，但很少实现功能性治愈，即持续的停药后HBsAg血清清除。因此，人们仍在继续寻找一种可以功能性治愈慢性乙肝 (CHB) 患者有限疗程治疗方法。
正在研究的两种抗病毒疗法是JNJ-73763989 (JNJ-3989)和JNJ-56136379 (JNJ-6379；贝沙卡帕韦)。JNJ-3989由两种皮下(SC)给药的肝脏靶向小干扰 RNA(siRNA)组成。JNJ-6379是一种口服衣壳组装调节剂。这两种疗法均在患者中表现出抗病毒活性和良好的安全性。
近期，英国伦敦国王学院医院肝脏研究所的Kosh Agarwal教授团队于Journal of Hepatology发表了 JNJ-73763989 and bersacapavir treatment in nucleos(t)ide analogue-suppressed patients with chronic hepatitis B: REEF-2 ，旨在评估 JNJ-3989+JNJ-6379+NA的治疗方案和单独NA治疗48周后，停药24周的疗效，主要目标是评估停药后HBsAg血清清除率。次要目标包括病毒学参数随时间的变化以及安全性的评估。
1.研究方法
REEF-2是一项IIb期、双盲、安慰剂对照、随机研究，招募了130名核苷(酸)类似物(NA)治疗的HBeAg阴性的CHB患者，他们接受JNJ-3989(每4 周皮下注射 200mg)+ JNJ-6379(每日口服250mg)+ NA(每日口服，实验组)或NA(对照组)治疗48周，随后进行48周的停止治疗随访。
2.研究结果
1）研究人群
NA抑制、HBeAg阴性的CHB患者(N = 130) 在欧洲各研究中心入组，研究开始于2019年11月7日，研究完成于2022 年 6 月 9 日。85名和45名患者分别被随机分配到实验组和对照组。修改后的意向治疗人群包括128名患者。66.9%的患者为男性，66.2% 为白人，19.2% 为亚裔，平均年龄为46.0 岁；研究开始时NA治疗的平均持续时间为8.3年 。所有患者的基线HBV DNA
2）主要终点
在随访第 24 周，没有患者达到功能性治愈(停止治疗后HBsAg血清清除)的主要终点，在随访第48周(随访结束)也没有患者达到功能性治愈(图1)。
图1. 主要研究终点
3）HBsAg数值
次要终点，即第48周时 HBsAg 相对于基线的变化平均值(SE；范围)，在实验组中为 -1.89(0.06；-3.4 至 -1.0)log10 IU/ml，在对照组中为-0.06(0.01；-0.3 至 0.2)log10 IU/ml(P
到随访第48周，治疗组中HBsAg与基线相比的平均(SE；范围)变化为-1.46(0.07；-4.0至-0.3)log10 IU/ml，对照组为-0.49(0.12；-4.5 至 0.1)log10 IU/ml(P
在第48周、随访第24周和随访第48周，治疗组分别有54/76 (71.1%)、53/79 (67.1%) 和 38/81 (46.9%) 名患者达到 HBsAg
4）安全性
在整个研究过程中，安全性被作为次要终点进行评估。在48周的治疗期间，69名(81.2%) 实验组患者出现≥1种不良反应(AE)，其中38名(44.7%) AE与治疗相关，32名 (71.1%) 对照组患者出现≥1种AE，其中15名(33.3%) AE与治疗相关。在48周的随访期间，实验组和对照组分别有55名 (65.5%) 和28 名(68.3%)患者出现≥1AE。在治疗期间，实验组和对照组分别有13名(15.3%) 和2名(4.4%) 患者出现3级或4级AE，其中大多数为 3 级[实验组：11 名(12.9%)；对照组：1名(2.2%)]。6名 (4.6%) 患者出现与研究治疗相关的3级或4级AE，所有这些患者均属于实验药物组。双盲期发生的大多数 3 级AE和4/6治疗相关的3级AE均报告为基于肌酐水平的估算肾小球滤过率降低。
在随访期间，每组各有七名患者出现3级或4级AE，每组各只有一名患者出现与研究药物相关的 3级或4级AE。治疗期间两组的SAE发生率均较低，实验药物组和对照组分别有2名 (2.4%) 和1名 (2.2%) 患者发生SAE，随访期间，实验药物组和对照组分别有2名 (2.4%) 和3名 (7.3%) 患者发生SAE。无死亡病例。
3.研究结论
接受 48 周 JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA 治疗后，24 或 48 周均未实现功能性治愈。接受 48 周 JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA 治疗后，所有患者的 HBsAg 均显著下降。从接受 JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA 治疗到停止治疗 48 周，HBsAg均维持下降。接受JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA治疗后，停止治疗后HBV DNA和 HBsAg均显著抑制。JNJ-3989 + JNJ-6379 治疗安全且耐受性良好。
思 考
通过有限的治疗疗程实现慢性乙型肝炎 (CHB) 的功能性治愈是一项尚未得到满足的重大医疗需求。本研究评估了HBsAg水平较低的患者，接受48周小干扰RNA JNJ-3989和衣壳组装调节剂JNJ-6379加 NA治疗，与仅接受NA治疗的患者的功能性治愈率和临床结果。虽然两组中均没有任何患者实现功能性治愈，但JNJ-3989、JNJ-6379 和 NA 的 48 周治疗方案确实使更多患者的HBsAg水平显著降低，并且在所有治疗停止后长达48周内，临床上有意义的降低仍能维持，并且停药后HBV DNA升高和ALT升高的人数也更少。这些发现为未来研究潜在的有限疗程的治疗方案提供了宝贵的见解。
文献索引：J Hepatol. 2024 Sep;81(3):404-414. doi: 10.1016/j.jhep.2024.03.046. Epub 2024 Apr 5.
*本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
来源：肝胆相照平台
