摘要：类风湿关节炎（RA）是一类以慢性炎症性反应为核心特征的自身免疫疾病，临床主要表现为对称性关节疼痛、晨僵，病情进展至晚期可出现关节畸形，严重时甚至导致肢体功能丧失，对患者劳动能力与生活质量造成毁灭性影响[1]。从流行病学数据看，RA全球发病率为0.5%～1.0%

类风湿关节炎（RA）是一类以慢性炎症性反应为核心特征的自身免疫疾病，临床主要表现为对称性关节疼痛、晨僵，病情进展至晚期可出现关节畸形，严重时甚至导致肢体功能丧失，对患者劳动能力与生活质量造成毁灭性影响[1]。从流行病学数据看，RA全球发病率为0.5%～1.0%，而我国RA发病率呈持续上升趋势，不仅显著降低患者生存质量，同时加重了社会医疗体系的疾病负担[2]。

在治疗领域，现代医学目前主要采用非甾体抗炎药、糖皮质激素、传统改善病情抗风湿药以及生物制剂干预，虽能在一定程度上缓解患者临床症状、延缓疾病进展，但这类药物的临床应用常伴随明显不良反应，不仅可能损伤免疫系统功能，还会增加肝毒性反应及肿瘤发生风险，其安全性短板成为临床治疗的重要制约因素[3]。因此，探索高效、便捷且不良反应更小的RA治疗方案，已成为当前医学研究的迫切需求。

中医药在RA治疗中展现出独特优势，其通过多通路、多靶点、多层次的协同作用，既能有效改善患者症状、提升生活质量、增强治疗信心，又能显著减轻治疗相关不良反应[4]。近年来，随着研究深度的不断拓展，中医药治疗RA在临床疗效验证、基础实验探索、毒理药理学评估及作用机制解析等领域均取得突破性进展，为RA的临床治疗提供了新的思路。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为调控细胞及机体能量代谢稳态的关键酶，其介导的AMPK信号通路在多种疾病的发生发展中发挥核心调控作用，尤其在RA的病理进程中影响显著[5]。已有研究证实，部分中药活性成分及中药复方可通过精准调控AMPK信号通路及其下游相关通路，以多机制协同发挥抗炎、抑制滑膜增生及阻断骨破坏等抗RA作用。基于此，本文围绕中医药调控AMPK信号通路治疗RA的具体作用机制展开系统总结与综述，以期为后续相关研究及临床转化提供参考。

1 AMPK信号通路概述

AMPK是由1个催化亚基α和2个调节亚基β、γ构成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有广泛的组织表达特性与高度的进化保守性，已有研究证实，AMPK被激活后可通过下调炎症细胞的表达水平发挥直接抗炎作用，这一功能为其参与RA的炎症调控提供了重要理论基础[6]。从能量代谢调控角度来看，AMPK活化后可双向调节细胞能量代谢过程：一方面能促进细胞对葡萄糖的摄取与转运，显著提升葡萄糖利用效率；另一方面在细胞能量供应不足时，可启动脂肪酸氧化通路，通过分解脂肪供能维持细胞能量平衡，保障机体正常生理功能的稳定运行[7]。而AMPK的活性调控与其磷酸化状态密切相关，研究表明，AMPK在Thr-172位点发生磷酸化后，其生物活性可得到极大提升，进而在细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学功能中发挥关键调控作用，这一磷酸化过程也是维持细胞能量代谢稳态的核心环节[8]。

在信号通路调控网络中，核因子-κB激酶亚基β（IKKβ）是磷酸化AMPK的上游激酶，可通过竞争性磷酸化AMPK和核因子κB抑制蛋白（IκB），调控炎症中的稳态平衡，进一步体现了AMPK在“代谢-炎症”交互调控中的重要地位[9]。AMPK信号通路是重要的细胞能量传导通路，其上游网络主要包含3部分：一是肝激酶B1（LKB1），在能量缺乏时主导AMPK的磷酸化过程；二是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶β（aMKKβ），不依赖细胞能量状态，而是通过感知钙离子信号实现AMPK的活化；三是转化生长因子β活化激酶1（TAK1），在炎症或应激条件下介导AMPK的次级激活，进一步拓展了通路的调控维度[10]。当AMPK信号通路被激活后，可多途径整合细胞内代谢通路以维持能量稳态：其核心作用机制是抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的活性，阻断核糖体生物合成与蛋白质翻译，同时激活自噬反应以回收受损组分，最终维持细胞内能量稳态[11]。

2 AMPK信号通路调控RA的作用机制

研究发现，AMPK信号通路与RA关系密切，可通过调控细胞凋亡、细胞自噬、氧化应激、炎症反应、免疫微环境、细胞焦亡等6个途径影响RA的发生、进展和预后，因此，AMPK信号通路被认为是抗RA治疗的关键通路。

2.1 调控RA细胞凋亡

细胞凋亡是一种非炎症性的程序性细胞死亡（PCD）模式，其调控过程主要依赖外源性和内源性2种途径，其中，外源性途径主要以肿瘤坏死因子受体超家族成员6（Fas）信号通路为主，当Fas被激活后，可与Fas相关死亡域蛋白（FADD）结合，活化凋亡执行分子，进而引起细胞凋亡；而内源性凋亡途径主要是与BCL2相关X蛋白（Bax）/B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）家族蛋白的动态平衡相关，该家族成员通过调控线粒体膜电位变化、释放促凋亡因子等方式，主导细胞内源性死亡信号的传递[12]。

在RA的病理进程中，细胞凋亡失衡与疾病进展密切相关：当Bax/Bcl-2比例（如促凋亡蛋白Bax表达降低、抑凋亡蛋白Bcl-2表达升高）失衡或Fas蛋白表达下调时，会直接抑制RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的凋亡过程，导致RA-FLS异常存活并过度增殖[13]。RA发生时，RA-FLS细胞会表现出增殖、侵袭及迁移等“类肿瘤样特性”，可迅速侵入细胞外基质，并抵抗细胞凋亡[14]，进一步加重关节结构的破坏。研究表明，AMPK相关信号通路在调控RA-FLS凋亡中发挥关键作用：例如，上调巨噬细胞刺激1因子（Mst1）表达，可通过抑制AMPK/沉寂信息调节因子（Sirt1）信号通路，提高Bax、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）3/9等促凋亡因子的表达，进而启动线粒体介导的内源性凋亡途径，促进RA-FLS凋亡并缓解RA相关症状[15]。此外，达格列净可通过上调磷酸化AMPK（p-AMPK）与总AMPK（t-AMPK）的比值，直接激活AMPK信号通路，通过提高Bax/Bcl-2比值诱导RA-FLS凋亡，同时减轻RA关节软骨损伤[16]。综上，外源性与内源性细胞凋亡途径均与RA的病理机制紧密相关，而AMPK相关信号通路可通过多靶点调控RA-FLS的凋亡过程。因此，以AMPK信号通路为靶点，通过调控RA-FLS凋亡恢复关节局部稳态，已成为RA治疗领域极具潜力的研究方向。

2.2 调控RA细胞自噬

细胞自噬是在自噬相关基因的调控下，利用溶酶体降解自身细胞器和大分子物质的过程。该过程不仅能高效清除细胞质内异常成分，还可将降解产物循环利用以提供额外能量，是维持细胞物质代谢平衡与稳态的关键机制[17]。细胞自噬与各种免疫细胞的成熟、存活和增殖等密切相关，而免疫细胞在RA发病机制中起关键作用[18]。RA炎症与自噬关系密切，当自噬发生时，可通过降解物质生成ATP以维持细胞功能，而RA关节局部缺氧微环境可进一步刺激自噬的激活，参与RA的病程进展[19]。

具体到RA的病理环节，自噬可通过多重途径影响疾病发展：不仅参与RA滑膜炎症放大、血管翳的异常增值，还与关节局部的骨破坏过程密切相关；而自噬相关蛋白的表达水平变化均会影响RA进展与预后[20]。从分子机制看，当RA关节细胞处于缺氧、营养缺乏等应激状态时，可激活AMPK信号通路：活化AMPK，抑制mTORC1活性，进而发生细胞自噬，并下调蛋白合成等能量消耗过程，影响RA软骨细胞增殖活性[21]。

综上，自噬与RA发生发展关系紧密，而AMPK信号通路是诱导自噬发生的关键通路，因此，调控AMPK信号通路以诱导自噬反应，恢复RA关节局部细胞稳态，被认为是治疗RA的重要方法。

2.3 调控RA氧化应激

氧化应激主要由体内氧化和抗氧化之间的不平衡导致，这种失衡可促使细胞产生高水平的活性氧（ROS），而ROS过量时会大量释放促炎细胞因子，诱导转录因子高表达，进一步加重RA滑膜组织的炎症[22]。在RA患者中，氧化应激标志物如丙二醛（MDA）的水平会持续升高，其不仅能通过损伤关节软骨基质加速关节破坏、推动疾病进展，还可干扰免疫细胞的正常功能，诱导“免疫炎症失衡”，最终导致关节局部细胞坏死与组织结构损伤[23]。RA关节破坏主要由破骨细胞和软骨损共同介导，而ROS是调节该病理现象的关键因素[24]。高浓度的ROS可上调HIF-1α，提高血管生成素样4（ANGPTL4）的表达，进而增强破骨细胞的骨吸收活性，加速关节骨组织的破坏[25]。研究表明，AMPK/SIRT1/过氧化物酶体增殖受体γ辅激活因子α（PGC-1α）通路的激活，可通过调控“炎症-氧化应激”交互网络，发挥显著的抗炎与抗氧化保护作用[26]。AMPK及下游的PGC-1α在氧化代谢中发挥重要作用，激活AMPK可增加PGC-1α表达，清除细胞内蓄积的ROS，进而抑制氧化应激反应[27]。综上，通过激活AMPK相关信号通路，可抑制氧化应激反应，进而改善RA病理状态，实现缓解关节炎症，修复病理损伤的治疗效果。

2.4 调控RA炎症反应

RA是一种持续的细胞异常激活状态，其病情发展可分非特异性炎症阶段、慢性炎症阶段、由炎症细胞因子介导的组织损伤阶段[28]。其中，炎症反应贯穿RA病程始终，被认为是影响RA发生发展、疾病活动度及预后转归的关键驱动因素，因此，精准调控炎症反应成为RA治疗的核心策略之一[29]。研究发现，下调核因子白细胞介素3（NFIL3）表达，可抑制AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的激活，阻止RA-FLS过度增殖和迁移，并降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-8等促炎因子的分泌，减轻炎症反应[30]。在药物干预层面，应用艾拉莫德治疗后，可显著上调AMPK、p-AMPK表达，下调HIF-1α表达，激活AMPK/HIF-1α信号通路，并抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎因子的释放，进而改善RA炎症反应[31]。综上，炎症反应伴随RA发生发展全过程，如何减轻或抑制炎症反应是治疗RA的关键。其中，通过调控AMPK信号通路以改善炎症反应，减轻RA组织损伤，是治疗RA的重要途径。

2.5 调控RA免疫微环境

免疫微环境的稳态失衡是诸多自身免疫性疾病发生发展的核心诱因，对于RA而言，免疫微环境紊乱更是其发病的关键机制与核心病理环节。在RA免疫调控网络中，CD4⁺T细胞发挥着枢纽性作用，其功能亚群的失衡直接影响炎症走向：其中Th1、Th17细胞作为促炎亚群，可通过分泌多种炎症介质加剧局部炎症反应；而Th2、调节性T细胞（Treg）则属于抗炎亚群，能通过抑制过度免疫应答维持免疫平衡，二者的动态失衡是RA炎症迁延的重要原因[32]。巨噬细胞在RA发病过程中起着重要作用，其可分为M1型和M2型，其中M1型主要分泌大量的促炎细胞因子，加重炎症反应，导致关节和组织损伤；而M2型则释放一些抗炎细胞因子，抑制炎症反应，延缓RA进展，改善临床症状[33]。临床研究显示，多数RA患者体内存在巨噬细胞异常与M1/M2极化比例失衡情况，外周血多是呈现M1/M2混合型，而关节腔内则以M1型巨噬细胞为主，这种局部促炎表型富集正是RA关节炎症突出、组织损伤持续进展的重要病理基础[34]。当RA发生时，机体免疫系统呈现失衡状态，此时炎症反应可促使T淋巴细胞、B淋巴细胞异常分化成多种促炎型细胞和细胞因子，促进破骨细胞的形成与分化，进一步加重关节炎症，最终导致不可逆的关节骨侵蚀[35]。综上，RA的发生发展与免疫微环境稳态失衡密切相关，通过调节M1/M2巨噬细胞比例、T淋巴细胞、B淋巴细胞数量和活性，来改善免疫微环境，是治疗RA的重要方法。

2.6 调控RA细胞焦亡

细胞焦亡是一种细胞炎症坏死方式，主要由炎症小体触发，并由Caspase、焦孔素家族蛋白（GSDM）蛋白家族成员介导执行，共同引发细胞焦亡反应[36]。细胞焦亡经典途径主要依赖Caspase-1的活化，其活化后可促进IL-1β、IL-18等成熟，并释放至细胞外，招募更多的炎症细胞，向炎症部位聚集，进而加重炎症反应[37]。细胞焦亡与RA的病理进程存在密切关联，RA发生时，炎症因子IL-1β可迅速激活体内的免疫细胞，诱导诱导IL-6、IL-18等促炎因子大量合成，进一步加重炎症反应，并导致细胞焦亡的发生[38]。在RA动物模型中，通过干预细胞焦亡关键分子可显著减轻关节局部炎症反应，改善关节肿胀、滑膜增生等炎性症状，直观体现了抑制细胞焦亡在RA治疗中的潜在作用[39]。研究发现，RA患者体内会出现五聚蛋白3（PTX3）的高表达，其与补体C1q共同作用，可激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，进而诱导Caspase-1介导的单核细胞焦亡[40]。综上，细胞焦亡是RA炎症持续加重的重要助推因素，二者的恶性循环加剧了RA的病理损伤。通过抑制细胞焦亡是减轻RA炎症反应，缓解RA症状的重要措施。

3 中医药调控AMPK信号通路干预RA

中医学将RA归属于“痹症”，其病因多涉及风寒湿热，故治疗时应多选用一些祛风除湿、散寒祛湿、清利湿热等中草药进行组方变化[41]，从而实现从整体层面调节机体状态、贯穿疾病全程的系统性治疗。中医药治疗RA的物质基础与形式主要分为两类：其一为中药活性成分，即从传统中草药中通过提取、分离、纯化得到的具有明确药理活性的单一化合物；其二为中药复方，这是中医学“整体观念、辨证施治”的典型体现，通过多味中药按君臣佐使原则组合，实现多成分、多靶点的协同作用。现有研究表明，无论是中药活性成分还是中药复方，均能通过调控AMPK信号通路及其相关互作通路，从多个途径发挥治疗RA的作用（图1）。

3.1 中药活性成分

3.1.1 生物碱类 研究发现，小檗碱（BBR）、白屈菜红碱（CTL）、青藤碱（SIN）等生物碱类活性成分可调控AMPK/mTORC1、AMPK/NF-кB、AMPK/mTOR等信号通路，通过调控细胞凋亡、调控细胞自噬、改善免疫微环境、改善炎症反应等途径来发挥抗RA作用。

BBR又名黄连素，来源于毛茛科植物黄连，是典型的异喹啉类生物碱。研究发现，100、200 mg·kg−1的BBR可上调AMPK蛋白表达，下调mTORC1蛋白表达，进而激活AMPK/mTORC1信号通路，抑制M1巨噬细胞糖酵解重编程，促进巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，最终减轻胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠的关节炎症程度[42]；另1项研究发现，40、80、160 mg·kg−1的BBR可显著上调p-AMPK表达，下调p-p65、磷酸化核因子-κB（p-NF-κB）、磷酸化人核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）表达，激活AMPK/NF-кB信号通路，提高精氨酸酶-1（Arg-1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-10、转化生长因子β（TGF-β）的表达，降低TNF-α、IL-1β、IL-6表达，恢复M1/M2巨噬细胞的免疫平衡，且能显著降低胸腺指数及胸腺细胞增殖指数，改善佐剂诱导性关节炎（AIA）大鼠的关节炎症状[43]；此外，体外实验表明，1、5、10、20 μmol·L−1的BBR可通过上调激活转录因子3（ATF3）的表达，升高p-AMPK水平，激活AMPK信号通路，不仅降低TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子表达以改善CIA小鼠的炎症反应，还能下调基质金属蛋白酶（MMP）表达，抑制滑膜细胞SW982增殖活力，减少滑膜增生，改善关节损伤[44]。此外，研究者均匀混合500 μL的PseP胶束与200 μL的BBR，后加入到8 mL磷酸盐缓冲盐溶液中，剧烈搅拌后制作ROS响应BBR聚合物胶束（BPseP），研究发现，其可激活AMPK信号通路，下调固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）、脂肪酸合酶（FASN）表达，抑制脂肪生成；还可降低IL-1、IL-6表达，减轻AIA小鼠炎症反应；同时能上调Treg比例，降低CD8+T细胞活性，改善免疫微环境[45]。CTL提取自罂粟科植物白屈菜，属于苯并菲啶类生物碱。研究发现，5、10 mg·kg−1的CTL可上调p-AMPK、磷酸化UNC-51样激酶1（p-ULK-1）表达，下调p-mTOR表达，激活AMPK/ mTOR/ULK-1信号通路，一方面提高Bax、Caspase-3表达，降低Bcl-2表达，促进滑膜细胞凋亡，另一方面提高微管相关蛋白1轻链3beta（LC3B）表达，降低螯合体1（P62）表达，促进滑膜细胞自噬；同时降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子水平，改善AIA大鼠的炎症反应[46]。SIN主要来源于防己科植物青风藤，属于异喹啉类生物碱。研究证实，25、50、100 mg·kg−1的SIN可上调AMPK表达，下调mTOR表达，激活AMPK/mTOR信号通路，抑制RA-FLS细胞生长活性，同时降低TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的表达，减轻AIA小鼠的炎症反应[47]。

3.1.2 醌类研究发现，紫草素（SKN）、大黄素（EMO）可激活AMPK/mTOR/ULK-1、AMPK/核因子（红细胞衍生2）相关因子2（Nrf2）信号通路，通过调控细胞凋亡、细胞自噬、氧化应激，改善炎症反应等途径来减轻RA症状。

SKN是一种提取自紫草的醌类化合物，研究发现，0.5、1.0、2.0 μmol·L−1的SKN可上调p-AMPK、p-ULK-1表达，下调p-mTOR表达，激活AMPK/mTOR/ULK-1信号通路，通过提高Bax、cleaved-Caspase 3、聚ADP核糖聚合酶切割产物（cleaved-PARP）表达，降低Bcl-2表达，促进RA成纤维滑膜细胞MH7A凋亡；同时提高LC3B表达，降低P62表达，诱导细胞自噬反应；此外，SKN还可降低增殖标志物降低Ki-67表达，抑制MH7A细胞增殖，减轻AIA大鼠症状[48-49]；另1项研究表明，0.5、2.0 mg·mL−1的SKN可上调AMPK表达，激活AMPK信号通路，提高Arg-1、iNOS、IL-10表达，降低TNF-α、IL-1β表达，促进M1型巨噬细胞向M2型极化，增强抗炎作用，减轻CIA小鼠炎症反应[50]。EMO是一种来自大黄的蒽醌类化合物，研究发现，10 mg·kg−1的EMO可上调AMPK、p-AMPK、Nrf2表达，激活AMPK/Nrf2信号通路，一方面降低NLRP3、cleaved Caspase-1表达，减轻炎症反应；另一方面提高Nrf2、超氧化物歧化酶（SOD）表达，抑制氧化应激反应，缓解CIA小鼠疼痛症状[51]。

3.1.3 萜类研究发现，吴茱萸苷（CA）、野马追内酯B（EB）等萜类活性成分，可通过调控AMPK/Sirt 1/NF-κB、AMPK/mTOR/ULK-1信号通路，调控细胞凋亡和自噬、改善炎症反应等，发挥抗RA作用。

CA提取自藏药翼首草的环烯醚萜苷类化合物，研究发现，10、20、40 μmol·L−1的CA可上调p-AMPK、Sirt 1表达，下调IκBα、p-NF-κB p65表达，激活AMPK/Sirt 1/NF-κB信号通路；在细胞层面，CA可增加RA成纤维样滑膜细胞系HFLS-RA内ROS、Ca2+浓度，导致MMP耗散、线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，增加线粒体膜通透性，进而提高Bax/Bcl-2比值，诱导HFLS-RA细胞发生线粒体介导的凋亡；同时，CA还能降低TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，减轻炎症反应[52-53]。EB是来自野马追的干燥全草，属于倍半萜内酯类成分，研究发现，8、16 mg·kg−1的EB可上调p-AMPK、p-ULK-1表达，下调p-mTOR表达，激活AMPK/ mTOR/ULK-1信号通路；在细胞效应方面，能够提高LC3B表达、降低P62表达，促进RA-FLS细胞自噬；同时可提高Bax、Caspase-3、cleaved-PARP表达，降低Bcl-2表达，诱导RA-FLS细胞凋亡；此外，EB还能降低TNF-α、IL-1β表达，改善AIA大鼠炎症反应，减轻关节损伤[54]。

3.1.4 香豆素类研究发现，蛇床子素（OST）、尿石素A（UA）可通过调控AMPK、AMPK/NF-κB信号通路，改善炎症反应、调节细胞凋亡和焦亡等，发挥抗RA作用。

OST是来自当归的一种香豆素活性成分，体外实验表明，25、50 μmol·L−1的OST可上调AMPKα表达，激活AMPK信号通路，抑制NLRP3炎症小体激活，降低TNF-α、IL-1β、IL-6表达，改善CIA大鼠炎症损伤；还可纠正线粒体结构与功能异常情况，恢复线粒体稳态，促进RA-FLS细胞凋亡；同时OST还可降低细胞内ROS表达，抑制氧化应激反应[55]。研究发现，10、20、40 μmol·L−1的UA可通过上调p-AMPK表达，下调p-NF-κB表达，激活AMPK/NF-κB信号通路，一方面降低GSDMD-N、IL-1β、Caspase-1、凋亡相关颗粒样蛋白（ASC）表达，抑制CIA小鼠滑膜细胞焦亡；另一方面能下调TNF-α、IL-1β表达，减轻炎症反应，延缓软骨破坏[56]。

3.1.5 多酚类 白藜芦醇（RSV）、姜黄素（Cur）等多酚类活性成分可通过激活AMPK、AMPK/SIRT1信号通路，抑制氧化应激、改善炎症反应、改善免疫微环境等途径来发挥抗RA作用。

研究发现，50 mg·kg−1的RSV可通过上调AMPK、SIRT1表达，激活AMPK/SIRT1信号通路，一方面提高SOD、谷胱甘肽（GSH）表达，降低MDA水平，抑制氧化应激；另一方面能升高转谷氨酰胺酶（TGM2）、细胞肌腱膜纤维肉瘤因子（c-MAF）表达，促进M2巨噬细胞极化；同时可提高IL-10表达，减轻AIA大鼠炎症反应[57]。研究发现，25 μg的Cur可上调AMPK表达，下调mTOR、STAT3表达，激活AMPK/mTOR/STAT3信号通路，降低Th17、B淋巴细胞活化因子（BAFF）表达，减少B细胞数量并抑制其活化，改善CIA小鼠免疫微环境，减轻关节症状[58]。

3.1.6 黄酮类研究发现，黄腐酚（Xn）、柚皮素（NAR）等黄酮类活性成分可激活AMPK、AMPK/ULK1信号通路，通过调节氧化应激、自噬、巨噬细胞极化、改善炎症反应等途径，发挥抗RA作用。

Xn是来自啤酒花的黄酮类活性成分，研究发现，10 mg·kg−1的Xn可通过上调pAMPK-Thr172表达，激活AMPK信号通路，一方面提高Nrf2表达，降低ROS表达，抑制氧化应激；另一方面降低Caspase-1、IL-1β表达，抑制NLRP3炎症小体活化，减轻炎症反应[59]。NAR主要来自于来自漆树科植物，属于黄酮类化合物，研究表明，25、50、100 mg·kg−1的NAR可通过上调p-AMPK、磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（p-ACC）、p-ULK1表达，激活AMPK/ULK1信号通路，提高LC3A/B-II表达，降低p-62表达，促进自噬反应；同时能降低小鼠单核巨噬细胞系RAW264.7细胞的ROS水平，抑制LPS诱导的巨噬细胞极化和氧化应激；此外，NAR还可降低TNF-α、IL-1β、IL-17、TGF-β表达，改善CIA大鼠炎症反应[60]。

3.1.7 其他研究发现，山茱萸联合芍药、熊去氧胆酸（UDCA）等可通过激活AMPK、AMPK/ULK1、AMPK/NF-κB等信号通路，来促进细胞凋亡、抑制氧化应激、改善炎症反应、改善免疫微环境等途径来减轻RA组织损伤，延缓病情进展。

山茱萸与芍药是中药复方中常用的药对。研究发现，按每天3.36 mg·kg−1山茱萸联合6.27 mg·kg−1芍药的剂量给药，可通过上调AMPK、p-AMPK表达，激活AMPK信号通路，提高Bax、cleaved Caspase-3、细胞色素C（Cyt C）表达，降低Bcl-2表达，促进CIA大鼠滑膜细胞凋亡；还可降低MDA、NO表达，提高SOD表达，抑制氧化应激；同时可下调TNF-α、IL-1β、IL-6表达，上调IL-10表达，改善CIA大鼠炎症反应[61]。

研究发现，100 μmol·L−1的UDCA可通过上调p-AMPK表达，激活AMPK信号通路，提高小异二聚体伴侣相互作用亮氨酸拉链蛋白（SMILE）蛋白表达以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的转录活性，抑制Th17细胞分化，恢复Th17/Treg免疫平衡，改善CIA小鼠症状[62]。中药活性成分调控AMPK信号通路治疗RA的作用机制见表1。

3.2 中药复方

中药复方基于君臣佐使配伍原则，通过多成分、多靶点、多途径发挥协同治疗效应。在RA治疗中，不同功效的中药复方可通过调控AMPK、AMPK/mTOR/ULK-1、AMPK/叉头盒蛋白O3（FoxO3a）等信号通路，从诱导细胞自噬、改善炎症反应、调节免疫微环境、纠正代谢紊乱及抑制铁死亡等维度发挥抗RA作用，且部分复方已在临床研究中证实其疗效[63-65]。

3.2.1 祛风除湿散寒 桂枝芍药知母汤源自《金匮要略》，由桂枝、芍药、知母、附子等组成，具有祛风除湿、温经散寒的功效，研究表明，分别给予CIA大鼠每天0.8、1.6、3.2 g·kg−1的桂枝芍药知母汤，可通过上调p-AMPK、p-ULK-1表达，下调p-mTOR表达，激活AMPK/mTOR/ULK-1信号通路，提高LC3BⅡ/LC3BⅠ比值，降低p62表达，诱导软骨细胞自噬以保护软骨组织；还可通过提高IL-10表达，降低促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，显著改善CIA大鼠炎症反应[66]。复方虎力竭汤主要由清风藤、附子、虎杖、丹参等组成，具有祛风除湿、散寒止痛的功效，研究发现，给予CIA大鼠11.88 g·kg−1的复方虎力竭汤可提高AMPKα、p-AMPKα表达，激活AMPK信号通路，进而通过下调M1型巨噬细胞标志物CD86表达，上调M2型巨噬细胞标志物CD206表达，调控巨噬细胞极化平衡；同时能下调滑膜细胞增殖标志物CD90表达以抑制滑膜增生，降低血管内皮生长因子（VEGF）表达以抑制关节内血管生成，并抑制破骨细胞活性，最终减轻CIA大鼠关节炎症，改善关节组织病理损伤，缓解关节肿胀[67]。荆防颗粒是基于基于经典方剂“荆防败毒散”研制的中成药，由羌活、独活等组成，具有发汗解表，散风祛湿的功效。研究发现，0.5、1.0、2.0 g·kg−1的荆防颗粒可上调p-AMPKα表达以及p-AMPKα/AMPKα比值，激活AMPK信号通路，在代谢调节方面，能提高短链脂肪酸（SCFAs）、中链脂肪酸（MCFAs）、长链脂肪酸（LCFAs）水平，改善脂肪酸代谢紊乱；在细胞死亡调控方面，通过降低铁死亡关键蛋白酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、赖氨酰氧化酶（LOX）表达，上调铁死亡抑制蛋白SLC3A2、SCL7A11、GPX4表达，抑制铁死亡；同时可降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，减轻CIA大鼠关节肿胀程度，改善轻度滑膜增生，缓解关节病理损伤[68]。

3.2.2 清热祛湿活血 清热活血汤由黄柏、白术、薏苡仁、丹参、川芎等组成，具有清热祛湿、活血止痛的功效，临床研究显示，服用清热活血汤（每日2次，早餐和晚餐后0.5 h服用，持续24周）后，RA患者的疾病活动评分-28（DAS28）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、压痛关节计数（TJC）、肿胀关节计数（SJC）等RA相关指标均有所改善，证实其临床疗效；动物实验进一步验证，给予CIA大鼠高剂量（54 g·kg−1·d−1）清热活血汤，可通过抑制果糖双磷酸酶1（FBP1）表达，上调AMPK、p-AMPK表达，激活AMPK信号通路；一方面降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子表达，提高抗炎因子IL-10水平，减轻炎症反应；另一方面能抑制滑膜细胞过度增殖，改善关节肿胀程度，降低关节炎指数[69]。

3.2.3 健脾化湿清热 黄芩清热除痹胶囊由黄芩、栀子、白术、茯苓、秦艽等组成，具有健脾化湿、清热通络的功效。临床研究结果表明，患者服用该药（每次3粒，每日3次）后，患者外周血中AMPK-α1、p-FoxO3、线粒体锰超氧化物歧化酶（MnSOD蛋白）表达显著上调，激活AMPK-FoxO3a-MnSOD信号通路；一方面提高SOD、总抗氧化能力（TAOC）活性，降低脂质过氧化（LPO）、MDA表达，有效抑制氧化应激损伤；另一方面通过提高IL-4、IL-10表达，降低血清超敏C-反应蛋白（Hs-CRP）、类风湿因子（RF）、TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，减轻炎症反应，改善关节疼痛、肿胀等临床症状[70]。含药血清研究显示，通过ig制备黄芩清热除痹胶囊含药血清（低、中、高剂量分别为189、378、756 mg･kg⁻¹，每日1次，连续3 d；对照组给予等体积0.9%氯化钠溶液），体外实验显示，含药血清可上调p-AMPK、p-FoxO3a表达，激活AMPK/FoxO3a信号通路；同样能提高TAOC、SOD水平，降低MDA、LPO表达以抑制氧化应激；同时降低IL-1β表达、提高IL-4表达，进一步验证其改善RA炎症反应的作用机制[71]。中药复方调控AMPK信号通路治疗RA的作用机制见表2。

4 结语与展望

目前RA的发病机制尚不十分明确，可能与体质、环境及免疫因素相关，现代医学虽能通过抗炎、免疫抑制等手段缓解RA症状，但存在根治难度大、长期应用不良反应显著等局限。相比之下，中医药在抗RA综合治疗方面作用日益凸显，疗效显著。AMPK信号通路作为调控细胞能量代谢、应激反应及免疫平衡的核心通路，可通过干预细胞凋亡、自噬、炎症反应等多个环节调控RA的发生发展，成为中医药治疗RA的关键作用靶点。基于本研究对现有文献的梳理，中医药调控AMPK信号通路抗RA的研究特征可总结如下：①通路调控特征，当前研究主要聚焦于AMPK下游及互作紧密的信号通路，包括AMPK/NF-кB、AMPK/mTOR、AMPK/mTOR/ULK-1等；且无论是中药活性成分还是中药复方均以“激活AMPK信号通路”为核心调控方式，通过AMPK的活化进一步介导下游通路的协同调节；②作用机制焦点，主要集中于调控细胞凋亡、自噬、氧化应激、炎症反应、免疫微环境、细胞焦亡6个维度。其中，调控细胞凋亡和自噬、改善炎症反应的研究较丰富；③在中药活性成分层面，研究主要集中于生物碱类、醌类等，其中生物碱类研究较丰富；在中药复方层面，研究主要围绕祛风除湿散寒、健脾化湿清热等典证型展开，复方种类局限，覆盖的RA中医证型不够全面；④研究类型方面，现有研究以基础实验为主，中药活性成分的研究均基于动物模型（如CIA、AIA小鼠）或滑膜细胞系（如MH7A、SW982）；仅有少数中药复方（黄芩清热除痹胶囊、清热活血汤）开展了临床研究，证实其对RA患者疾病活动指标（如DAS28、CRP、ESR）的改善作用，整体临床转化证据链仍不完整；⑤成分作用机制各异，部分中药活性成分具有多机制的抗RA作用，如BBR可改善免疫微环境和炎症反应；EMO可改善炎症反应、抑制氧化应激；RSV可抑制氧化应激、改善免疫微环境和炎症反应等；而另一些活性成分的作用机制则较为单一，如SIN主要聚焦于炎症改善，Cur、UDCA则以免疫微环境调节为核心作用方向。

尽管中医药调控AMPK信号通路抗RA的研究取得了一定进展，但仍存在诸多局限：①现有研究多局限于与mTOR、NF-κB的直接互作，对AMPK与JAK/STAT、PI3K/Akt、Nrf2等其他RA相关通路的交叉调控关系尚未深入探索，难以完整揭示AMPK通路在中医药抗RA中的网络调控机制；②对细胞凋亡和自噬、炎症反应的研究较为深入，对细胞凋亡、自噬及炎症反应的研究较为深入，但对肠道菌群调节、非编码RNA（如miRNA、lncRNA）介导的表观遗传调控、代谢重编程等与RA发病密切相关的机制尚未涉及，且氧化应激、细胞焦亡、免疫微环境的研究深度不足；③中药活性成分方面，生物碱类研究较多，醌类、多酚类等研究较少，而多糖类未涉及；中药复方研究较为局限，且多为小样本探索，缺乏多中心、大样本的验证研究，难以体现中医药“辨证论治”的个体化优势；④研究类型方面，主要是动物及细胞研究，临床研究较少，其在人体中的AMPK调控效应及安全性仍需进一步验证。

因此，未来应继续加强AMPK相关信号通路研究，更深层次、更广范围地探究该信号通路与RA的关系以及中医药对该通路的调控作用；另外，抗RA作用机制方面，继续加强研究较多机制的深度，提高研究较少机制的力度，增加未涉及到机制的广度；同时还要提高中药活性成分提取技术，增加药物靶向性和安全性，拓展多糖类等对AMPK信号通路调控作用的研究，力争丰富中药活性成分抗RA研究；还应推动临床行之有效的中药复方研究，立足于实际临床需要，开展更多真实、可靠的临床研究，验证其抗RA作用并推广，促进新型药物研发和应用，将中医药治疗RA的研究成果转化为实际可用的临床方法。

来 源：王成志，李松伟，杜萌萌，李 桓．中医药调控AMPK信号通路治疗类风湿关节炎的研究进展 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(10): 2989-3002.

来源：天津中草药一点号