摘要：滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎(SAPHO)综合征是一系列异质性疾病，包括骨关节和皮肤病学表现，由Chamot等人于1987年首次提出。SAPHO综合征的核心生理变化是骨炎和骨肥大，主要表现为受影响区域的疼痛和活动区域。主要的皮肤病学表现包括掌跖脓疱病(

介绍

滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎(SAPHO)综合征是一系列异质性疾病，包括骨关节和皮肤病学表现，由Chamot等人于1987年首次提出。SAPHO综合征的核心生理变化是骨炎和骨肥大，主要表现为受影响区域的疼痛和活动区域。主要的皮肤病学表现包括掌跖脓疱病(PPP)和严重痤疮(SA)，寻常型银屑病被认为是一种伴随病症。SAPHO综合征的发病机制尚未阐明，尚缺乏早期诊断和靶向治疗的手段。疾病进展会导致不可逆的骨骼和关节损伤。据报道，SAPHO综合征的患病率在白种人中为1/ 10，000，在日本人群中为0.00144/100，000。

最广泛应用的诊断标准是由Benhamou等人在1988年制定的，他基于四个标准中的至少一个建立了SAPHO综合征的诊断：(1)聚合性痤疮、暴发性痤疮或化脓性汗腺炎的骨关节表现；(2)PPP的骨关节表现；(3)伴或不伴皮肤病变的骨质增生（前胸壁、四肢或脊柱）；(4)伴或不伴皮肤病变的轴向或外周骨骼慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）。另一常用诊断标准由Kahn和Kahn于1994年提出，该标准主要基于病理检查确立SAPHO综合征的诊断。

SAPHO综合征与血清阴性脊柱关节病（SpAs）如强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）和骶髂关节炎有多种特征。在血清阴性多关节炎病例中，关节外表现已被广泛报道，表明在治疗活动性血清阴性多关节炎和SAPHO综合征时，有必要保持对全身受累的高度认识。尽管AS的关节外表现已被很好地定义，但SAPHO综合征的全身受累仅偶尔有报道。先前曾报道过伴随胸腔积液和机化性肺炎的病例。然而，据我们所知，没有研究评估SAPHO综合征的肺部合并症。

在我们的临床工作中，我们观察到一些患者的肺部病变。然而，肺部表现与疾病活动性之间的关系仍不清楚。目标本研究的目的是确定SAPHO综合征患者的肺部表现，并根据重建的CT图像探索疾病活动性和肺部表现之间的关系。

材料与方法

本研究经北京协和医院伦理审查委员会批准（伦理审批号：ZS-944）。通过对SAPHO综合征患者及健康对照组的全脊柱CT图像进行肺部高分辨率CT重建，评估肺部合并症及其与SAPHO综合征疾病活动度的相关性。

在我们的研究中，SAPHO综合征患者的入选标准是基于Benha- mou标准。Benhamou标准规定，4个纳入标准中的1个标准的存在就足以确定诊断。然而，在这项研究中，只有那些有PPP骨关节表现的患者被纳入，以招募一个相对同质的患者群体。纳入标准如下：(1)前胸壁受累，经99 mTc-亚甲基二膦酸盐(99 mTc-MDP)骨显像诊断；(2)特征性PPP为唯一皮肤表现；(3)至少一个脊柱节段的疼痛史或当前疼痛。从2014年12月到2016年2月，共有69名SAPHO综合征患者符合标准并入选。使用东芝Aquillion ONE 320探测器CT的全脊柱计算机断层扫描(CT)检查在北京协和医院放射科进行，用于标准疾病评估。采用的相关检查协议如下:管电压120 kV，厚度2 mm，窗宽2000 Hounsfield单位(HU)，窗位400 HU。胸部重建(从肺尖到肋膈窦)采用以下方案获得:厚度2 mm，窗宽1200 HU，窗位-600 HU。

记录人口统计学数据和临床特征，包括疾病活动性评估。实验室评估，包括红细胞沉降率(ESR)和高敏C反应蛋白(hs-CRP)，在CT检查后3天内进行测量。血沉和血清hs-CRP的参考范围根据年龄和性别进行了调整。经年龄调整的ESR近似参考上限(mm/h)为男性ESR =年龄/2，女性ESR =(年龄+10)/2。hs-CRP经年龄调整的近似参考上限(mg/ dl)为hs-CRP =年龄/男性50，hs-CRP =年龄/女性50+0.6。

在SAPHO综合征患者中，67例有可用的肺HRCT重建图像，并包括在我们的研究中。我们用巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)评估了SAPHO综合征患者的疾病活动。BASDAI是一种标准工具，经常用于评估AS患者的疾病活动。BASDAI评分至少为4.0(满分为10)表明疾病处于活动期。将患者分为活动组(bas Dai￡4)和稳定组(BASDAI

健康对照组由58名志愿者组成，他们参加了2016年6月至2017年7月在北京协和医院进行的环境队列研究(临床试验编号NCT03193879)。所有的参与者都是年龄小于70岁的成年人，并且被证实是健康的；通过病史询问、血常规、血沉、hs-CRP、肺功能检查和胸部HRCT扫描，排除了风湿性疾病和呼吸系统疾病。在健康对照组中，使用128切片进行胸部HRCT检查双能CT系统(SOMATOM Definition Flash，Siemens Healthcare，Forchheim，Ger- many)。应用以下检查协议:管电压120 kV，厚度2 mm，窗宽1200 HU，窗位-600 HU。扫描范围从肋膈角到肺尖。参与者被指示深呼吸在CT检查的时候拿着它。7名患者的血沉数据不可用，而27名患者的hs-CRP数据缺失。血沉和血清hs-CRP的参考范围按上述年龄和性别进行了调整。

至少有一名放射科医生和一名肺病学家检查了每个病例的HRCT图像。通过将患者ID输入我们的电子医院信息系统来检索计算机断层摄影图像。这样，观察者就看不到受试者的特征。观察者独立记录了异常发现。差异被提交给第三方专家，并由第三方专家验证。记录并分析了以下异常:肺部结节(单发/多发)、不透明、实变、空洞、肿块、毛玻璃样阴影、网状模式、不规则线性阴影、支气管扩张、支气管壁增厚、树芽征、肺气肿、肺大疱、囊肿、胸膜增厚、淋巴结钙化和其他发现。

所有统计分析均采用个人计算机及SPSS 23.0软件（SPSS公司，美国）完成。计量变量以中位数加四分位间距[IQR]表示（非参数数据），或以均值±标准差[SD]表示（参数数据）。分类数据以占总组数的百分比形式汇总。患者亚组间定量数据分布差异采用学生t检验（参数数据）或曼-惠特尼秩和检验（非参数数据）进行比较。分类数据频率差异则采用卡方检验。P值

结果

患者人口统计学信息见表1。

根据详细的HRCT评估，SAPHO综合征患者肺部异常的总发生率为67.2%(67例患者中的45例)，与健康对照组相似(59例患者中的39例，67.24%)。与健康对照组相比，SAPHO综合征患者的斑片状阴影比例明显较高(p = 0.037)，但结节比例明显较低(p = 0.006)，尤其是多发性结节(p = 0.001)。表2显示了在SAPHO综合征患者和健康对照中检测到的异常HRCT结果。

典型的HRCT研究结果如图1所示。

图1：高分辨率计算机断层扫描图像。A：磨玻璃样阴影（箭头）；B：孤立性结节（箭头）；C：条纹状阴影（箭头）；D：斑片状阴影与条纹（箭头）。

有和无异常HRCT表现的SAPHO患者的年龄、性别、发病年龄、持续时间、BASDAI、ESR和hs-CRP分布如表3所示。

采用多变量逻辑回归分析来确定SAPHO综合征患者异常HRCT肺发现的可能预测因素(表4)。

多变量逻辑回归分析也应用于SAPHO综合征患者和对照组(表5)。年龄是肺HRCT异常的唯一显著预测因素。

讨论

这项研究首次对SAPHO综合征的肺部共病进行了全面分析。HRCT被用来做详细的检查，因为它能比x光更早地显示微小的变化。在本研究包括的67名患者中，45名(67.2%)有异常肺部表现。最常见的表现为不规则线状阴影(29，43.3%)、不规则阴影(22，32.8%)和毛玻璃样阴影(11，16.4%)。

风湿性疾病的肺部受累是常见表现，也是导致死亡和发病的主要原因。因此，早期诊断和有效治疗肺部并发症对优化管理至关重要。在脊柱关节炎（SpAs）中，根据HRCT的研究，40-85%的患者肺部受累。此外，最近的研究显示AS中肺部病变的患病率比以前认为的更高。先前的一项研究表明，spa中的肺部受累是由一种未明确的免疫过程引起的。据报道，肺淋巴细胞性肺泡炎是spa中的一种亚临床疾病。由于SAPHO综合征与痉挛性瘫痪有许多共同的特征，因此有必要保证对肺部合并症的早期评估和对潜在肺部病变的正确处理。

先前的病例报告已经讨论了肺异常和SAPHO综合征之间的可能联系。1995年，Vaile等人报道了一例多发性坏死肺结节。2001年，Fernandez-Campillo等人报道了一例61岁男性患者，其表现为头皮银屑病、耻骨骨炎、前胸壁疼痛和僵硬以及右侧渗出性胸腔积液。2017年，Hasegawa等人描述了患有SAPHO综合征的1岁女性，伴有明显的胸骨骨炎和双侧胸腔积液。此外，2017年，Hameed等人提出了一名57岁女性患有SAPHO综合征，并发机化性肺炎(OP)，表现为反复发作的肺炎。还观察到18F-FDG摄取增加我们之前研究中的一些SAPHO综合征患者(未发表)。然而，评估SAPHO综合征肺部受累的研究以前从未进行过。

尽管SAPHO综合征患者和参考组HRCT异常结果的总体发生率相似，但两组之间异常结果的分布不同。与对照组相比，SAPHO综合征患者的混浊率显著较高(p=0.037），但结节的百分比显著较低（p=0.006），尤其是多发性结节（p=0.001）。混浊表明炎症的存在-mation，这可能是全身炎症状态的肺部表现，也表现为炎性骨关节症状和皮肤变化。风湿性疾病肺部并发症的主要原因应考虑在SAPHO综合征的肺部并发症中，包括间质性肺炎、血管炎和胸膜炎。

在SAPHO综合征患者中，肺结节（尤其是多发性结节）的发生率较低，部分原因可能是斑块状阴影的干扰所致。当肺结节位于斑块状阴影内部或其附近时，可能更难被检测到。由于图像分析中未确定结节大小，对照组中结节的意义可能被高估。健康人群中肺结节存在一定检出率。例如Gould等分析20余万名成人共415,581例胸部CT检查后，估算美国人群结节检出率为24%–31%。此外，对照组中缺乏阴影、实变等异常表现，可能使肺结节显得更为突出。

采用多变量逻辑回归分析，探讨BASDAI评分、血沉、C反应蛋白、病程、性别及年龄是否为高分辨率CT肺部异常发现的潜在预测因子。因27例患者缺失高敏C反应蛋白数据，故未纳入逻辑回归分析。结果显示年龄为最强预测因子，表明年龄越大，高分辨率CT肺部异常发现率越高。BASDAI指数亦为显著预测因子，提示BASDAI

在这项研究中，在SAPHO综合征患者中没有观察到支气管壁增厚和树芽征，这表明SAPHO综合征的肺部合并症可能不涉及小气道。也没有发现实变和空洞，提示SAPHO相关的肺部表现可能不太严重。然而，这些观察结果必须在更大的样本中得到证实。

目前的研究有几个局限性。首先，吸烟习惯数据不是从SAPHO小组收集的。由于与吸烟相关的异常，如肺气肿和肺大疱，在SAPHO综合征患者和对照组之间没有差异，吸烟习惯可能对结论没有太大影响。第二，本研究中的SAPHO综合征患者与健康对照组没有可比性。第三，少于70名患者被纳入研究，尽管考虑到SAPHO综合征的罕见性，这是一个不小的数字。第四，缺乏长期随访使得进一步解释SAPHO综合征和肺部体征之间的相关性变得困难。最后，由于患者不愿意接受活检，因此无法获得病理解释。

结论

在本研究中，我们首先通过高分辨率CT（HRCT）的详细检查探索了SAPHO综合征患者的肺部变化。尽管SAPHO综合征患者与对照组的肺部异常表现总体发生率相似，但两组异常发现的分布存在差异：SAPHO综合征患者的肺实变发生率显著高于健康对照组，而结节发生率则显著低于对照组。此外，疾病活动度似乎与肺部病变表现相关。因此，在治疗年龄较大且BASDAI评分

来源：掌跖脓疱病李忱医生