摘要：针对本文有疑问，您可以联系400-921-0773或邮箱info@unitedwell.com，感谢您的批评指正！

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黑皮质素 4 受体（MC4R）突变是人类单基因肥胖最常见原因，约 5%-6% 的早发性肥胖患者携带此类突变，其典型特征为贪食、身高增长加快及代谢紊乱。长期以来，学界认为 MC4R 主要通过激活 Gsα/cAMP 信号调控能量平衡，但大量临床案例显示：约 30% 肥胖相关 MC4R 突变并不影响 Gsα/cAMP 通路，其致病机制始终成谜。最新研究揭开关键谜底：人类肥胖相关 MC4R（F51L）突变，通过特异性破坏 Gq/11α 信号而非 Gsα 信号，导致小鼠出现贪食、肥胖及身高增长加快；且靶向抑制下丘脑室旁核（PVN）的 Gq/11α，可完全阻断黑皮质素激动剂的抑食作用。

发表于《The Journal of Clinical Investigation》（2024, 134 (4):e165418）的这项研究，首次在人类突变、小鼠模型和细胞实验中证实：MC4R 的 Gq/11α 信号是调控食欲与线性生长的核心通路，为开发 “精准激活 Gq/11α、规避心血管副作用” 的肥胖治疗药物提供了全新靶点。

本研究中使用EchoMRI 3-in-1设备，对小鼠身体成分的精准检测（设备的技术支持与服务由汇佳生物提供）。

研究设计：从人类突变到动物 / 细胞，解析 MC4R 信号的 “功能分工”

为明确 MC4R 不同信号通路的生理功能，研究团队围绕 “人类肥胖相关突变 MC4R（F51L）” 构建多维度验证体系，聚焦信号特异性与组织特异性效应：

1. 实验模型（核心为 “信号通路与脑区特异性验证”）

小鼠模型：

MC4R（F51L）敲入小鼠：通过 CRISPR/Cas9 在 C57BL/6J 小鼠中引入人类 MC4R F51L 突变（苯丙氨酸 51→亮氨酸），对照为野生型（WT）小鼠；

脑区特异性干预模型：向 WT 小鼠 PVN 立体定位注射 Gq/11α 特异性抑制剂 FR900359（FR），验证 Gq/11α 在 PVN 的抑食作用；

对照模型：纳入 MC4R 全敲除（MC4RKO）小鼠、PVN 特异性 Gsα 敲除（mPVNGsKO）小鼠、PVN 特异性 Gq/11α 敲除（PVNGq/11KO）小鼠，对比不同信号缺陷的表型差异。

细胞模型：

HEK293MRAP2 细胞：稳定表达黑皮质素受体辅助蛋白 2（MRAP2，增强 MC4R 信号），分别转染 WT MC4R 或 MC4R（F51L），检测 Gsα（cAMP）、Gq/11α（IP1）、MAPK（ERK 磷酸化）信号；

信号抑制实验：用 FR（1μM）阻断 Gq/11α，验证 MC4R（F51L）的信号缺陷特异性。

2. 核心检测指标

代谢与表型：

体重 / 体成分（EchoMRI 测脂肪 / 瘦肉量）、体长测量、血清激素（瘦素、胰岛素、血脂）；

食欲相关：每日摄食量、 meal size（每餐食量）与 meal frequency（进食频率）、24 小时食物摄入模式；

能量代谢：间接测热法（CLAMS）测静息能量消耗（REE）、总能量消耗（TEE）、呼吸交换率（RER）；

信号与功能验证：

分子信号：cAMP（ELISA）、IP1（Gq/11α 通路底物，ELISA）、ERK1/2 磷酸化（WB）、PVN 中 CREB 磷酸化（免疫荧光，反映 Gsα 活性）；

药理干预：腹腔注射（i.p.）或 PVN 注射黑皮质素激动剂 MTII，检测摄食、能量代谢及心血管反应（心率、血压）；

机制验证：

配对喂养实验：将 MC4R（F51L）小鼠每日摄食量限制为 WT 水平，评估贪食对肥胖的贡献；

冷耐受实验：6℃环境下监测 5 小时体温变化，评估产热功能。

核心结果：MC4R 的 Gq/11α 信号 —— 食欲与生长的 “主控开关”

研究从信号机制到生理表型，清晰划分 MC4R 不同信号通路的功能分工：

1. 第一步：MC4R（F51L）突变特异性破坏 Gq/11α 信号，保留 Gsα 信号

细胞实验证据：

在 HEK293MRAP2 细胞中，WT MC4R 激活后可同时升高 cAMP（Gsα 信号）与 IP1（Gq/11α 信号），且 MRAP2 可使两者的最大反应（Vmax）提升 2 倍、EC50 降低 1 个数量级；

而 MC4R（F51L）仅保留正常 cAMP 反应（Vmax 与 WT 无差异，EC50 轻度升高至 363nM vs WT 22.6nM），IP1 反应几乎完全消失 —— 即使在 10⁻⁴M α-MSH（高浓度激动剂）作用下，IP1 水平仅为 WT 的 12%（原文献 Fig.7A、B）；

Gq/11α 抑制剂 FR 可完全阻断 WT MC4R 的 IP1 反应，且不影响 cAMP 反应，证实 IP1 变化特异性反映 Gq/11α 信号（原文献 Fig.7E、F）。

小鼠体内验证：

腹腔注射 MTII 后，MC4R（F51L）小鼠 PVN 的 CREB 磷酸化水平与 WT 无差异（反映 Gsα 信号正常），而 MC4RKO 小鼠 CREB 磷酸化显著降低，排除 Gsα 信号缺陷（原文献 Fig.1B）。

2. 第二步：MC4R（F51L）小鼠出现 “贪食主导型肥胖”，线性生长加快

代谢表型：

体重与体成分：MC4R（F51L）小鼠 4 周龄起体重显著高于 WT，11 周龄时雄性增重 21%、雌性增重 29%，脂肪量增加 2-3 倍，瘦肉量轻度增加（原文献 Fig.1C、D）；

线性生长：8 周龄 MC4R（F51L）小鼠体长比 WT 增加 5%-8%，与 MC4R 全敲除小鼠表型一致，而 PVN Gsα 敲除小鼠体长正常（原文献 Fig.1E、表 2）；

食欲机制：

摄食模式：MC4R（F51L）小鼠夜间每餐食量比 WT 增加 40%-50%（22℃与 30℃环境下均显著），但进食频率无差异，提示饱腹感阈值升高（原文献 Fig.2G、H）；

能量代谢：基础能量消耗（REE/TEE）与 WT 无差异，冷耐受实验中体温维持正常，排除产热缺陷（原文献 Fig.2C、F）；

血清指标：

12 周龄 MC4R（F51L）小鼠瘦素水平比 WT 高 20 倍，胰岛素、游离脂肪酸、胆固醇显著升高，葡萄糖水平正常（原文献 Table 1）。

3. 第三步：Gq/11α 信号是 MC4R 抑食作用的 “必需通路”

药理干预证据：

腹腔注射 MTII（10μg/g）可使 WT 小鼠 3.5 小时摄食量减少 60%，但 MC4R（F51L）小鼠完全无反应（原文献 Fig.3A）；

向 PVN 直接注射 MTII（150pmol），WT 小鼠摄食量减少 70%，而 MC4R（F51L）小鼠无抑食效应，且 PVN 注射 Gq/11α 抑制剂 FR，可完全阻断 WT 小鼠对 MTII 的抑食反应（原文献 Fig.3B、7G）

心血管反应对比：

MC4R（F51L）小鼠基础心率、血压与 WT 无差异，且 PVN 注射 MTII 后心血管反应正常（心率升高 15%、血压升高 10%），而 PVN Gsα 敲除小鼠心血管反应消失，证实：Gsα 介导 MC4R 的心血管效应，Gq/11α 介导抑食效应（原文献 Fig.3E、F、表 2）。

4. 第四步：贪食是 MC4R（F51L）小鼠肥胖的主因

配对喂养实验：

将 MC4R（F51L）小鼠每日摄食量限制为 WT 水平（8 周），其体重增长比自由进食的突变小鼠减少 60%，脂肪量降低 45%，但仍比 WT 高 20%-25%（雄性更显著）；

血清瘦素水平降至自由进食突变小鼠的 30%，但仍高于 WT，提示贪食是肥胖的主要驱动因素，且存在非饮食依赖的轻度脂肪堆积（原文献 Fig.5、6I）；

代谢紊乱的继发性：

4-5 周龄幼龄 MC4R（F51L）小鼠（仅轻度肥胖）的糖耐量与 WT 无差异，而 6-7 月龄肥胖小鼠出现显著糖耐量异常，证实糖代谢紊乱是肥胖的继发结果（原文献 Fig.4）。

机制总结：MC4R 信号通路的 “功能分工”

研究首次明确 MC4R 两条核心信号通路的生理功能，为肥胖机制与治疗提供全新框架：

Gq/11α 信号（主要作用于 PVN）：

核心功能：介导黑皮质素的抑食作用（减少 meal size）、调控线性生长；

缺陷后果：贪食、肥胖、身高增长加快（如 MC4R F51L 小鼠、PVNGq/11KO 小鼠）；

Gsα 信号（作用于 PVN 及其他脑区）：

核心功能：介导心血管反应（升高心率 / 血压）、调控能量代谢（如背内侧下丘脑的产热）；

缺陷后果：低心率 / 血压、产热减少（如 PVNGsKO 小鼠），但不影响食欲与线性生长；

临床意义：

人类 MC4R（F51L）突变通过破坏 Gq/11α 信号致病，提示 “选择性激活 Gq/11α 的偏向性激动剂”，可在抑制食欲的同时，规避 Gsα 介导的心血管副作用（如现有 MC4R 激动剂的心率升高风险）。

研究意义与局限性

1. 临床转化价值

精准治疗靶点：Gq/11α 信号是 MC4R 调控食欲的核心通路，为开发 “无心血管副作用” 的肥胖药物提供明确方向；

突变分型指导：可通过检测 MC4R 突变对 Gq/11α/Gsα 信号的影响，将患者分为 “Gq/11α 缺陷型”“Gsα 缺陷型”“双信号缺陷型”，实现个体化治疗；

解释临床悖论：首次解释 “部分 MC4R 突变不影响 Gsα 却致肥胖” 的机制，完善 MC4R 突变的致病谱。

2. 局限性

脑区特异性未完全覆盖：未验证 MC4R 在脑干迷走神经复合体（调控食欲的另一关键脑区）的信号功能，可能遗漏部分表型机制；

长期代谢影响未知：未评估 MC4R（F51L）小鼠老年期的代谢并发症（如脂肪肝、糖尿病），需进一步长期观察；

人类数据规模有限：未在人类患者中验证 Gq/11α 信号与食欲的关联，需后续临床队列研究。

免责声明:

仅供中国医疗卫生专业人士个人学习和参考使用；

此文为科学信息交流之目的，并非出于临床用药指导目的。文中涉及的分子靶点、干预策略等信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议；

原文出处：

Metzger, Peter J., Aileen Zhang, Bradley A. Carlson, et al. 2024. “A Human Obesity-Associated MC4R Mutation with Defective Gq/11α Signaling Leads to Hyperphagia in Mice.” Journal of Clinical Investigation 134 (4): e165418. https://doi.org/10.1172/JCI165418.

来源：小项科学科普