摘要：全球肥胖率持续攀升，预计 2030 年将有超 10 亿人受肥胖困扰，而年龄增长带来的代谢减缓更会加剧肥胖与糖尿病、脂肪肝等并发症风险。生酮饮食虽能改善代谢，但长期坚持难度大；传统减重药物又常伴随副作用。不过，最新研究带来新希望 ——从黄酮醇非瑟酮优化而来的 C

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全球肥胖率持续攀升，预计 2030 年将有超 10 亿人受肥胖困扰，而年龄增长带来的代谢减缓更会加剧肥胖与糖尿病、脂肪肝等并发症风险。生酮饮食虽能改善代谢，但长期坚持难度大；传统减重药物又常伴随副作用。不过，最新研究带来新希望 ——从黄酮醇非瑟酮优化而来的 CMS121，不仅能模拟生酮饮食的代谢益处，还能减少年龄相关肥胖、改善糖脂紊乱，甚至抗炎护脑。更关键的是，它已获得美国 FDA 的 “研究性新药（IND）” 批准，I 期临床（NCT05318040）已完成安全性验证，为代谢疾病治疗开辟新路径。

近期发表于《Aging》（2024, 16:4980-4999）的这项研究，首次在野生型 C57BL/6 小鼠中证实：连续 6 个月喂食含 CMS121 的饲料，可使小鼠体重增长减少 40%， lean mass（瘦肉量）增加、脂肪量减少，同时降低血糖、肝脂与炎症水平，血浆代谢组呈现生酮饮食特征（短链酰基肉碱、β- 羟基丁酸代谢物升高），为年龄相关代谢问题提供了 “无需改变饮食” 的解决方案。本研究中使用EchoMRI100设备，对小鼠身体成分的精准检测（设备的技术支持与服务由汇佳生物提供）。

研究设计：6 个月小鼠实验，全面解锁 CMS121 的代谢保护作用

为验证 CMS121 对年龄相关肥胖与代谢紊乱的改善效果，研究团队采用 “长期喂养 + 多维度检测” 的设计，确保结果全面且可靠：

1、实验模型与分组

实验对象：5 周龄雄性 C57BL/6 小鼠（野生型，易随年龄出现体重增长与代谢异常），分为两组（n=12 / 组）；

2、干预方式：

对照组：常规饲料（LabDiet 5015）自由进食 6 个月；

CMS121 组：饲料中添加 CMS121（前 17 周 200 ppm，后 7 周 400 ppm，日均摄入量 9.4-18.8 mg/kg），持续 6 个月；

关键时间点：13 周测体成分（EchoMRI），15 周测全身代谢（CLAMS 系统），6 个月后处死，取血、肝脏、脂肪组织检测。

核心结果：CMS121 从四大维度改善代谢，模拟生酮效果

研究从整体表型到分子机制层层递进，证实 CMS121 是年龄相关代谢紊乱的 “精准调控剂”：

1. 体重与体成分：减少脂肪堆积，增加瘦肉量

体重控制：对照组小鼠从 5 周龄的 29.2±2.0 g 增至 7 月龄的 48.0±3.2 g（增重 18.8 g）；CMS121 组从 27.6±1.3 g 增至 41.1±4.2 g（增重 13.4 g），体重增长减少 40%（原文献 Fig.1B-C）；

体成分优化：CMS121 组 lean mass（瘦肉量）显著增加（p=0.016），fat mass（脂肪量）显著减少（p=0.037），且附睾白色脂肪（eWAT） adipocyte 体积缩小，避免 “虚胖”（原文献 Fig.1D-E）。

以上图片是涉及产品检测结果的关键图片。上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI100完成检测。产品链接：https://unitedwell.com.cn/solution1/40.html?tag=%E4%BD%93%E8%84%82%E5%88%86%E6%9E%90%E7%B3%BB%E7%BB%9F

2. 代谢功能：提升能量消耗，改善糖脂紊乱

能量代谢激活：CMS121 组氧气消耗（VO₂）、二氧化碳产生（VCO₂）显著升高（p=0.032、p=0.007），基础代谢率提升，但 RER 无显著变化（排除底物偏好极端改变），locomotor activity 未受影响（原文献 Fig.1F-I）；

糖代谢改善：

GTT 显示 CMS121 组血糖曲线呈下降趋势，60 分钟血糖显著降低（p

脂代谢调控：

血浆 FFA（游离脂肪酸）降低（p=0.014），肝脏 FFA（p=0.017）、TG（p

3. 分子机制：抑制脂肪合成 + 激活线粒体 + 抗炎

阻断脂肪合成：CMS121 通过激活 AMPK，使脂肪组织中 p-ACC1（抑制脂肪合成的关键磷酸化位点）升高（p=0.0299），肝脏中 FASN（脂肪酸合酶）降低，减少 “脂肪新生”（原文献 Fig.4E、Fig.5B）；

促进线粒体生物发生：脂肪组织中 Nrf1（p=0.0365）、TFAM（p=0.0216）显著升高，这两种蛋白是线粒体生成的核心转录因子，同时呼吸链复合物（CI、CII、CIII、CV）呈升高趋势，提升线粒体产能效率（原文献 Fig.4C-D、G-J）；

肝脏抗炎保护：CMS121 组肝脏 NOX4（氧化应激标志物）、caspase1、caspase3（炎症凋亡因子）水平显著降低（p

4. 代谢组特征：模拟生酮饮食，优化代谢物谱

生酮标志物升高：血浆中短链酰基肉碱（如 C3、C4 酰基肉碱）、β- 羟基丁酸（BHB）相关代谢物显著升高，这些是生酮饮食中脂肪酸氧化增强的特征，提示 CMS121 可 “无需低碳水” 即可诱导生酮代谢（原文献 Fig.6C-D）；

有害代谢物降低：血浆多不饱和脂肪酸（PUFA）显著降低（p

氨基酸代谢调整：支链氨基酸（BCAA）升高，提示蛋白质动员增强，可能为 TCA 循环供能，符合生酮状态下的代谢适应（原文献 Fig.6E）。

机制总结：CMS121 如何实现 “多效保护”？

CMS121 通过一条清晰的调控链，同时改善外周代谢与神经保护：

核心靶点：抑制 FASN（脂肪酸合酶）+ 激活 AMPK→磷酸化 ACC1→阻断脂肪合成；

代谢重编程：脂肪合成减少→乙酰辅酶 A 积累→转向酮体生成（BHB 升高）+ 脂肪酸氧化（酰基肉碱升高），模拟生酮效果；

线粒体激活：Nrf1/TFAM 升高→线粒体生物发生增强→能量消耗提升，改善肥胖；

抗炎护脑：NOX4/caspase 降低→肝脏抗炎；乙酰辅酶 A 升高→大脑 histone 乙酰化增强（既往研究证实）→神经保护，兼顾代谢与认知。

研究意义与临床潜力

1. 突破生酮饮食局限

生酮饮食需严格限制碳水（

2. 多场景适用

年龄相关肥胖：针对野生型小鼠的研究证实，可改善 “自然衰老型肥胖”，而非仅对病态肥胖有效；

代谢性肝病：降低肝脂、抗炎，有望用于非酒精性脂肪肝（NAFLD）；

神经保护：既往研究显示 CMS121 可改善 AD 小鼠认知，此次证实其能提升大脑关键代谢物乙酰辅酶 A，为 “代谢 - 认知” 关联提供新方案。

3. 临床进展乐观

CMS121 已完成 I 期临床（NCT05318040），证实健康人群中安全耐受，下一步将推进代谢疾病患者的 II 期试验，距离临床应用更近一步。

局限性

性别差异：仅在雄性小鼠中验证，需后续研究雌性小鼠中的效果（临床中女性代谢疾病患者占比高）；

长期效应：实验持续 6 个月（小鼠 7 月龄），需更长时间观察是否有持续获益或潜在副作用；

人体数据有限：I 期仅验证安全性，需 II/III 期证实代谢改善效果。

免责声明:

仅供中国医疗卫生专业人士个人学习和参考使用；

此文为科学信息交流之目的，并非出于临床用药指导目的。文中涉及的分子靶点、干预策略等信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议；

原文出处：

Dafre AL, Zahid S, Probst JJ, Currais A, Yu J, Schubert D, Maher P. CMS121: a novel approach to mitigate aging-related obesity and metabolic dysfunction. Aging (Albany NY). 2024 Mar 20; 16:4980-4999 . https://doi.org/10.18632/aging.205673

来源：健康传播大使