摘要：近期，印度药监部门——中央药品标准控制组织（CDSCO）将药物共晶（Cocrystals）纳入“新型活性物质”监管体系，与美欧将其视为已知活性药物成分（API）改良形式的做法形成对比。随着复合制剂增多及片重较大的制剂对原料药晶体质量要求不断提高，共晶这一晶体工

近期，印度药监部门——中央药品标准控制组织（CDSCO）将药物共晶（Cocrystals）纳入“新型活性物质”监管体系，与美欧将其视为已知活性药物成分（API）改良形式的做法形成对比。随着复合制剂增多及片重较大的制剂对原料药晶体质量要求不断提高，共晶这一晶体工程技术关注度逐渐上升。

从超分子化学的角度看，共晶并不是一个新鲜概念，40多年前，研究人员就已观察并描述了这类结构。但其在制药领域的探索是近十年才开始。当前，多国监管路径的差异，可能成为影响企业全球布局的重要变量。

FDA和EMA等监管机构已为共晶类药物提供了部分监管指南。2018年，FDA发布相关指导文件，对含共晶的药物产品提出了明确的数据要求。FDA的核心观点是，若共晶体由API与药学上可接受的共晶形成物构成，并满足特定条件，其监管归类可视同该API的一种新的多晶型形式。

为使产品能够适用这一简化的监管路径，申办方需根据指南提供以下关键证据：

1.结构确证：必须有证据表明API和共晶形成物共同存在于晶体的基本单元（晶胞）中。

2.相互作用性质：如果API和共晶形成物均有可电离基团，必须证明它们之间是通过非离子键相互作用，与盐区分。

3.体内解离保证：须确保共晶在到达药理活性部位前，API能从其共晶形式中充分解离出来。FDA认为，鉴于共晶中API与共晶形成物的相互作用强度与溶剂合物相似，通常基于体外溶出度或溶解度评估。

4.质量控制：对共晶的表征和放行测试必须足以确保API的鉴别、含量、质量和纯度。此外，FDA还规定，如果一个共晶由两种或多种API组成，应被视为固定剂量复方产品（Fixed-Dose Combination，FDC）进行审评，而非一个单一的新API。

EMA在2015年发布了一份关于含共晶的药物监管的文件，其监管理念与FDA高度相似，但在具体细节上展现出更多的灵活性和独特的考量。

EMA的基本观点是，共晶与盐在概念上有诸多相似之处，应采用类似的审评原则。通常情况下，共晶、水合物和溶剂合物中的弱相互作用会在溶解时断裂，释放出与原始剂型无关的相同活性物质。因此，与盐酸盐类药物类似，只要安全性与有效性等同，证明生物等效性后，共晶产品可按仿制药路径申报上市。

其监管的特色与要求包括：

1. 灵活性与科学考量

化学计量比的灵活性：共晶的化学计量比可能并非严格固定，共晶形成物的量在晶格中可能在一定范围内变化。

对水合物/溶剂合物的包容： 尽管监管背景有时可能不同，但水合物和溶剂合物可被视为共晶的一个亚组。

2. 对共晶形成物的严格要求

药学可接受性：与药品中的任何其他组分（如辅料）一样，共晶形成物必须满足药用要求，安全性和质量必须得到保证。

新物质的审评：如果该共晶形成物之前未在欧盟/欧洲经济区的药品中使用过，申办方必须提供充分的安全性证据。对于复杂或新颖的共晶形成物，EMA建议申办方提前寻求科学建议。

3. 明确的生产（GMP）要求

共晶的形成通常需遵循欧盟GMP指南的第二部分（原料药）。

但如果在药物产品的制造步骤中（如湿法制粒或热熔挤出）才形成共晶，则该步骤需遵循指南第一部分（制剂）的规定，而构成共晶的活性成分仍需遵守第二部分。

4. 特殊情况的界定

固定剂量复方（FDC）：对于包含多种API的共晶，将被视为固定剂量复方产品进行管理。其剂量比由共晶内部的化学计量比决定，需进行充分论证。药品标签上必须标明每种活性物质的含量，而非共晶的总量。

新活性物质资格：尽管共晶通常不被视为新活性物质，但如果一个包含多种治疗部分的共晶，其暴露给患者的治疗基团与欧盟已批准的药物不同，那么其中的单个活性物质仍有可能获得新活性物质的资格。

5. 申报资料核心要求

基本原则：由于共晶与盐的概念相似，申报资料的准备应遵循类似的原则。

质量信息：所有质量相关信息（如生产、表征、控制、稳定性等）应在申报资料的3.2.S部分提供。在满足特定前提下，可采用活性物质主文件（ASMF）程序。

结构确证： 必须通过充分的分析技术（可能需要多种技术的正交验证）明确证明共晶的形成，以排除其为简单物理混合物的可能性。

剂型中的完整性： 需在3.2.P模块中讨论共晶在制剂生产过程中的状态变化。如果共晶的完整性对产品性能至关重要，则应进行评估和实验确认。

与美欧将共晶视为“改良形式”的立场不同，今年9月，印度CDSCO就共晶物出台了规定，将其定义为新型活性物质，将根据2019年印度《新药和临床试验规则》（NDCT）中规定的新药相关指导原则进行处理。也就是说，对应企业的挑战和成本可能增加。

CDSCO的政策说明中提到，即使是基于已批准API开发的共晶，也可能需要进行完整的生产工艺验证和稳定性研究；额外的非临床和临床研究；生物利用度/生物等效性研究。

申办方还必须证明，该共晶在理化性质（体外）或药代动力学（体内）方面，优于其化学组分的简单物理混合物。

笔者采访一位印度CRO内部人士，在其看来，这一决策标志着印度监管思路的一次重大转变。从表面看，它显著提升了“微创新”的价值门槛，并通过要求证明其优越性，督促开发者拿出具有实质性改进的产品，而非是为延长专利而进行的“表面功夫”。

CDSCO此举的出发点是双重的：一方面是出于对潜在质量安全隐患的审慎，通过加强审批来规避风险；另一方面，则是希望以此规范药物微创新市场，提升改良型药品的真正创新价值。

这一保守立场也可能重塑印度的知识产权与市场格局。一旦共晶被印度官方认定为“新药”，开发者便可寻求更强的专利保护和市场独占期，但也为仿制药企业设置了更高的壁垒。与美欧允许走简化路径的灵活性不同，印度此举可能使开拓印度市场的药企为印度市场量身定制申报策略。

然而，从长远看，这扇被关上的窄门或许也开启了一扇新窗。在笔者看来，对于那些确实能在生物利用度等方面展现出显著优势的共晶药物，未来若能合理借鉴新药审批所附带的绿色通道或附条件批准等激励机制，反而可能更有利于这些高性价比的微创新产品安全、快速地上市，最终惠及患者。

据统计，约40%的新化学实体因水溶性欠佳面临成药挑战，已成为新药开发中的一大障碍。药物共晶技术作为一种较前沿的晶体工程手段，有利于解决这一难题。

共晶技术是一种用于研发具有理想特性的新的API新晶型的工程化方法。其核心作用是增强药物的溶解度，改善生物利用度、稳定性、吸湿性，优化制剂生产过程中如压片、流动和过滤等工艺性能。

提高药物溶解度的传统方法包括减小颗粒粒径、成盐、制备固体分散体、调控多晶型、使用表面活性剂以及络合等。其中，多晶型控制与成盐处理是API生产中常用的实验性技术，但尚不足以成为工程化生产中的通用设计工艺。

在成盐过程中，活性组分在晶体晶格中的排列主要依赖离子间的配对作用。该过程通常通过酸碱反应实现，其基本原理是质子（H+）从酸转移到碱。

相比之下，共晶体系的形成并不依赖于酸碱反应。无论组成物为中性、酸性或碱性，共晶均是通过较弱的相互作用（如氢键等）结合，能为缺乏可电离官能团的API提供多种固态形式，正是成盐反应的前提条件。

在共晶晶格中，API与共晶形成物（包括构象异构体或固溶体组分）以确定的化学计量比共存，并通过非离子相互作用结合。需指出的是，共晶与盐类体系均具有明确的化学计量特征及相应的溶度积常数（Ksp）。

转自2025年第41期《医药经济报》

来源：医药经济报