摘要：DESTINY-Lung 系列研究取得突破性进展，德曲妥珠单抗（T-DXd）为 HER2 变异晚期非小细胞肺癌（ NSCLC）患者带来新的治疗转机。
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DESTINY-Lung 系列研究取得突破性进展，德曲妥珠单抗（T-DXd）为 HER2 变异晚期非小细胞肺癌（ NSCLC）患者带来新的治疗转机。
非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗进程中，HER2变异曾长期处于临床关注的“盲区”。研究显示[1]，中国 NSCLC 患者中 HER2 变异占比达2.8%~15.4%。HER2 变异通过多重信号通路驱动肿瘤的发生、发展，与 EGFR 突变、ALK 重排/融合患者相比，HER2 突变人群生存期更短，预后更差，且对免疫治疗呈低反应性，具有典型的“冷肿瘤”特征[2]。此外，HER2 过表达亦与化疗耐药及不良预后风险有关[3]。但长期以来，HER2 变异 NSCLC 患者的治疗未能获得应有的精准治疗支持方案。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新一代的抗体偶联药物（ADC），以其在 HER2 突变晚期 NSCLC 人群中取得的突破性疗效，在全球范围内获批相关适应证，有望改写这一治疗格局，成为了中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中首个获Ⅰ级推荐的 HER2 ADC 药物[4]。与此同时，T-DXd 在 HER2 过表达及扩增人群中也展现出一定的治疗潜力，进一步拓宽其临床应用前景。基于此 ，医学界肿瘤频道特邀广州医科大学附属肿瘤医院李卫东教授，深入解读 T-DXd 在 HER2 变异领域的最新研究进展，以期为临床提供新思考。长期以来，HER2 突变晚期 NSCLC 治疗策略参照驱动基因阴性模式，真实世界中仅半数能进入二线治疗[5]。T-DXd的出现，为这部分预后严峻的 HER2 突变晚期 NSCLC 患者带来了生存突破与持久缓解的治疗契机。此前，T-DXd已在 DESTINY-Lung01和 02 研究中展现出显著获益，而针对中国人群的DESTINY-Lung05研究进一步显示，中位总生存期（mOS）达到21.0个月，首次将此类患者的生存期推进至近“两年”。其客观缓解率（ORR）高达 56.9%，超过半数的患者肿瘤显著缩小[6]。此外，中位缓解持续时间（DoR）达11.6个月，疾病控制率（DCR）达91.7%，中位无进展生存期（PFS）为 9.9个月，共同勾勒出一幅“快速起效、深度缓解、持久获益”的治疗蓝图，对侵袭性强、进展迅速的 HER2 突变 NSCLC 患者尤为重要。CHAPTER中国研究进一步验证了该疗效，T-DXd在二线治疗中PFS 达10个月，显著优于其他抗HER2治疗方案，凸显了其在复杂多变的真实临床环境中，依然保持的疗效优势[7]。图 1. DESTINY-Lung05 研究中由 ICR 评估的 PFS 和 OS 数据
当前，正在进行的 DESTINY-Lung04 研究采用头对头设计，直接比较 T-DXd 与当前一线标准治疗在 HER2外显子19或20突变的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 一线治疗中的疗效与安全性 ，其结果有望推动 T-DXd 治疗阵地前移，从而更新 HER2 突变晚期 NSCLC 的全程管理策略。
基于坚实的全球循证证据，T-DXd 已获 NCCN、ASCO 等国际指南的优先推荐。在国内，其地位同样迅速提升，在2025版《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》中，成为IV 期 HER2 突变 NSCLC后线治疗中首个且唯一获得 I 级推荐的药物，确立了其在 HER2 靶向治疗领域的领先地位，为临床实践提供了明确指导[4]。HER2 突变患者脑转移发生风险较高，高达20%的患者在初诊时即发现脑转移，35%-47%的患者在病程中出现脑转移[8,9]。传统化疗药物因血脑屏障的天然阻隔，在颅内难以达到有效浓度，使得脑转移成为导致患者生存期缩短、生活质量急剧下降的关键不良预后因素[10]。T-DXd 凭借其独特的药物设计——均一稳定的抗体偶联技术、强效的拓扑异构酶 I 抑制剂载药，及“旁观者效应”，不仅能精准靶向 HER2 突变细胞，还能释放药物杀伤周边的肿瘤细胞，有望在脑转移灶中实现更为充分的药物暴露，为中枢神经系统转移的治疗提供新路径[11-14]DESTINY-Lung 系列研究一致证实了 T-DXd 良好的颅内活性。在 DESTINY-Lung05 中国人群中，全分析集（ FAS）患者的中位中枢神经系统（CNS）PFS 达到15.5个月，无论基线是否存在 CNS 转移，T-DXd均能实现对颅内病灶长期、稳固的控制[6]。DESTINY-Lung01 与 02 研究汇总分析显示[15]，5.4mg/kg剂量组的颅内确认客观缓解率（IC-cORR）为50%，中位颅内缓解持续时间（IC-DoR）达9.5个月。值得注意的是，这种疗效不受既往是否接受脑部局部治疗的影响，均实现50%的颅内缓解，具有一定的广泛性与稳定性。尤为重要的是，在基线伴 CNS 转移的患者中，T-DXd 展现了更突出的治疗优势。DESTINY-Lung02 研究最终分析显示 ，5.4 mg/kg剂量组中基线伴 CNS 转移患者的cORR 高达60.0%，优于无 CNS 转移患者的44.8%，凸显其针对颅内病灶的强效活性[16]真实世界证据进一步巩固了 T-DXd 的应用地位。在合并脑转移的 HER2 突变 NSCLC 患者中，接受ADC治疗（T-DXd 治疗占64.3%）的患者中位 OS 达 18.4个月，显著优于接受 TKI 或单纯化疗的患者（13.2个月，13.8个月），为其在脑转移人群中的生存获益提供了佐证[17]精准靶向，破局高表达：拓展 HER2 过表达 NSCLC 治疗新维度
T-DXd 在 HER2 突变晚期NSCLC中展现的疗效，改写了该亚型的治疗现状，而其价值不止于此。面对NSCLC中发生率约为6%-35%的 HER2 过表达人群，长期缺乏统一的检测与判读标准，临床探索举步维艰，尚有巨大治疗需求未被满足的困境，T-DXd 为此探索了新的治疗策略[18]DESTINY-Lung01 研究首次证实，在 HER2 过表达（IHC 2/3+）晚期 NSCLC 患者中，T-DXd 5.4mg/kg治疗方案展现出良好的抗肿瘤活性。中位 OS 达11.2个月，其中HER2 高表达（IHC 3+）亚组获益更为突出，中位 OS 延长至12.5个月，cORR 达52.9%，中位 PFS 为7.5个月，超过半数经传统治疗失败的患者通过 T-DXd 实现肿瘤显著缩小[19]。DESTINY-Lung03 研究进一步巩固了这一证据 ，在经治的 HER2过表达晚期 NSCLC 患者中，T-DXd 将ORR 提升至44.4%，中位 DoR 长达12.2个月，中位 OS 提升至17.1个月，各亚组均呈现一致获益，且其可控的安全性为患者长期用药提供了保障[20]基于这些扎实证据，T-DXd 的临床价值获得全球认可。美国 FDA 已加速批准 T-DXd 用于 HER2过表达（IHC3+）晚期经治实体瘤（包括 NSCLC）成人患者。《NSCLC临床实践指南》亦将 T-DXd 确立为HER2 过表达(IHC3+)晚期 NSCLC 二线治疗方案（无论既往是否接受过免疫治疗）[21]。国内2025 年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》首次将HER2 过表达检测列为Ⅲ级推荐，并在指南注释中收录 DESTINY-Lung01研究数据，标志着 HER2 过表达已从模糊的生物学标志物，向具有明确治疗指导意义的可操作靶点实现了关键转变[4]。针对中国人群的 DESTINY-Lung06 研究正将探索边界推向一线治疗，旨在评估 T-DXd 联合帕博利珠单抗对比化疗联合免疫治疗，在 HER2 过表达且 PD-L1 低表达的转移性 NSCLC 中的一线疗效。该研究不仅有望克服当前免疫治疗的局限性，更可能为这一人群树立高效、精准的一线治疗新标准。
总结与展望
T-DXd的临床应用版图正经历着持续的拓展与深化，其治疗策略正从后线向前线推进，覆盖人群也从 HER2突变扩展至 HER2 过表达等更广泛的分子亚型，为患者带来了更深层、更持久的临床获益。同时，建立 HER2变异标准化的诊断与治疗路径至关重要，通过将精准诊断与靶向治疗紧密结合，有望改善 HER2 变异晚期NSCLC 患者的长期生存预后与生活质量。这不仅是对个体患者的重大福音，更是对 NSCLC 精准治疗领域的深刻重塑，标志着该特定分子亚型的治疗将进入全新的篇章。
专家简介
李卫东 教授
广州医科大学附属肿瘤医院 主任医师、内一科主任中国临床肿瘤学会（ CSCO）头颈专委会常委
广东省医学会肿瘤学分会副主委 内科学组组长
广州抗癌协会常务理事、肺癌专委会主任委员
广东省临床医学会头颈肿瘤综合治疗专委会副主任委员
广东省医师协会肿瘤内科分会委员、临床试验专委会委员
广州市医学会乳腺病学分会常务委员
广东省药学会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
广州医科大学呼吸病学系委员
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[21]2025年V7版《NCCN NSCLC临床实践指南》.
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来源：医学界肿瘤频道一点号