甲氨蝶呤单药治疗活动性类风湿关节炎的临床缓解潜力：基于模型的Meta分析

摘要：类风湿关节炎（RA）是一种以关节炎症和破坏为特征的慢性自身免疫病，影响全球约1%人口，可导致劳动力丧失和带来高额医疗负担。目前，RA临床管理的核心目标是“早期缓解”，而甲氨蝶呤作为传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）的代表，被国内外指南推荐为活动性RA

导读

类风湿关节炎（RA）是一种以关节炎症和破坏为特征的慢性自身免疫病，影响全球约1%人口，可导致劳动力丧失和带来高额医疗负担。目前，RA临床管理的核心目标是“早期缓解”，而甲氨蝶呤作为传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）的代表，被国内外指南推荐为活动性RA的初始治疗首选。

迄今为止，已有大量关于甲氨蝶呤治疗RA的系统综述和荟萃分析。但这些研究未能就甲氨蝶呤治疗的优缺点提供全面且具有建设性的建议。近年来，基于模型的Meta分析（MBMA）被用于评估药物疗效及比较不同治疗策略，借助数学模型进行间接比较，即便在缺乏头对头随机对照试验的情况下也可开展。此外，基于模型的Meta分析能够区分试验间、治疗组间及个体间的差异。通过整合多来源的外部试验数据，并量化不同试验人群和治疗方案的效应，揭示剂量、治疗持续时间、药物制剂等因素对疗效及其他变量的影响。本研究旨在通过量化治疗持续时间、剂量、病程、C反应蛋白（CRP）基线水平及红细胞沉降率（ESR）对疗效的影响，为对甲氨蝶呤应答良好的RA患者建立甲氨蝶呤单药治疗的基于模型的Meta分析模型。

研究设计

Study design

检索与纳入标准

研究团队在PubMed、Cochrane等数据库检索截至2024年4月的文献，最终纳入69项符合标准的随机对照试验（RCT），共7999名患者。对比评估患者基线特征，包括病程、28个关节疾病活动度评分（DAS28）、CRP、ESR等；疗效指标，包括不同时间点的DAS28变化率、美国风湿病学会20%、50%改善标准（ACR20/50）应答率；缺失值处理（缺失率≤30%的指标用中位数填补，>30%则排除）。

模型建立

采用Sigmoid最大效应模型（Emax模型）分析疗效，核心是两个指标：

最大效应（Emax）：药物能达到的最佳疗效（如DAS28最大降低幅度）；

达50%最大效应时间（ET50）：疗效起效速度（如多久能达到一半最佳效果）。

模型以“治疗时间”为核心变量，同时尝试纳入剂量、病程、CRP、ESR等因素，通过“正向选择+反向消除”方法筛选有显著影响的因素（若某因素使模型误差显著降低则保留）。

研究结果

Results

模型建立与评估

在选定的69项研究中，31项报告了DAS28的疗效结局数据，38项、40项、41项和35项研究分别报告了健康评估问卷、ACR20/50/70应答的终点数据。最终成功建立了时间-DAS28、时间-ACR20应答和时间-ACR50应答的效应模型。

研究者在基础模型中检查了甲氨蝶呤剂量、类风湿关节炎病程、CRP水平和ESR的影响。最终模型的参数估计如表1所示。DAS28、ACR20应答和ACR50应答的最大效应典型参数分别为-54.9%、70.3%和49.4%；达到最大疗效50%的时间值分别为19.2、6.63和27.3周；最大效应的研究间变异性分别为37.4%、8.9%和45.4%。

表1.最终模型的参数估计值和自举法结果

注：表中数据包括各疗效指标模型的最大效应值（Emax）、达50%最大效应时间（ET50）、研究间变异（ISV）等核心参数的估计值，以及通过自举法获得的参数中位数和95%置信区间（CI）。Emax为最大效应值，ET50为达到50%最大效应的时间，ISV为研究间变异，RSE为相对标准误差，CI为置信区间。

模型评估显示拟合优度良好（观察值与预测值趋势接近，残差在合理范围），自举法验证稳健性率高（99.4%及以上），视觉预测检查中观察值多在模拟置信区间内且趋势一致（图1），留一交叉验证参数整体稳定，表明模型能可靠量化甲氨蝶呤单药治疗疗效及时间效应，为评估其在活动性类风湿关节炎治疗中的作用提供了科学依据。

图1.最终模型的视觉预测检查图

（a）DAS28效应最终模型的视觉预测检查（VPC）。（b）ACR20应答效应最终模型的视觉预测检查（VPC）。（c）ACR50应答效应最终模型的视觉预测检查（VPC）。实心圆点代表每项研究报告的平均疗效值。实线分别代表观测数据的第5百分位数（蓝色下线）、第50百分位数（红色线）和第95百分位数（蓝色上线）。阴影区域代表模拟值第5、50和95百分位数的95%置信区间。

模型模拟

甲氨蝶呤单药治疗在12周时的DAS28下降率、ACR20应答和ACR50应答分别为-20.3%、44.9%和14.8%，在24周时分别为-29.6%、54.7%和22.7%（图2-4）。

图2.甲氨蝶呤单药治疗RA的DAS28模拟时变图

虚线代表典型疗效，阴影区域为其95%CI。

图3.甲氨蝶呤单药治疗RA的ACR20应答模拟时变图

虚线代表典型疗效，阴影区域为其95%CI。

图4.甲氨蝶呤单药治疗RA的ACR50应答模拟时变图

研究讨论和结论

Discussion and Conclusions

本研究运用基于模型的Meta分析，对69项研究中7999名活动性RA患者的数据进行分析，旨在明确甲氨蝶呤单药治疗能否使患者达到临床缓解。从疗效来看，甲氨蝶呤单药治疗在改善RA症状方面确有成效，然而长期疗效存在明显局限。

在影响因素方面，研究发现剂量、病程、CRP及ESR等患者特异性因素均未对甲氨蝶呤的疗效产生显著影响。这可能是由于多数研究中甲氨蝶呤给药方案不固定，且部分数据缺失，导致无法确定这些因素的作用，但也提示临床不能寄希望于通过调整这些因素大幅提升疗效。

总体来讲，甲氨蝶呤仍是RA治疗的“基石”，但它并非万能药，存在一定局限性。临床实践中，应将甲氨蝶呤作为治疗的起点，在治疗12-24周时对患者疗效进行评估。对于未达预期的患者，需及时调整治疗方案，如联合其他改善病情抗风湿药，以实现“早期缓解”的目标。

本研究建立了时间-疗效模型，系统评价了甲氨蝶呤单药治疗类风湿关节炎的动态疗效。该模型显示，仅少数患者在24周时达到临床缓解。尽管甲氨蝶呤被广泛推荐作为类风湿关节炎的锚定药物，但该研究结果表明，甲氨蝶呤单药治疗的疗效可能不足以满足大多数患者的治疗目标。

参考文献：

van Steenbergen HW, Doornkamp F, Alivernini S, et al. EULAR/American College of Rheumatology Risk Stratification Criteria for Development of Rheumatoid Arthritis in the Risk Stage of Arthralgia. Arthritis Rheumatol. Published online May 8, 2025. doi:10.1002/art.43218