摘要：在全球代谢健康领域亟待突破的关键阶段，我国自主研发的重磅原创新药西格列他钠——全球首个过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，正以兼具降糖、调脂、保肝作用的治疗优势重塑诊疗格局，同时也为中国创新药在国际舞台的崛起写下浓墨重彩的一笔。国际权威出版社Els
西格列他钠作为这部权威著作重点关注的创新成果之一，此书对其发现历程、循证医学证据以及未来应用前景等内容进行了全方位、深层次的系统解读。本期内容撷取其中精华，以帮助临床深入了解这一创新药物。
匠心深耕，二十年磨一剑的研发突破
PPAR属于配体调控的核受体转录因子，在糖、脂、能量代谢调节中发挥重要作用。PPAR包括三种亚型：α、γ与δ。其中，PPARα主导肝脏脂质代谢，激活后可增强脂肪酸的摄取、利用和分解代谢；PPARγ可通过调节脂肪酸存储、刺激脂肪细胞释放脂联素等多种途径增强胰岛素敏感性；PPARδ则可参与调控脂肪酸分解代谢、能量代谢和胆固醇逆向转运等多种生物学过程；同时，除了相似的代谢调节活性外，不同亚型之间在某些生物学过程上可以带来相互对抗的效果，比如肥胖过程中的脂肪蓄积与脂肪氧化分解，骨代谢平衡中的成骨和破骨细胞的激活。PPARγ激动剂已经在2型糖尿病（T2DM）的治疗中得到临床验证，理论上，PPAR全激动剂通过全面改善胰岛素抵抗、血脂异常及能量代谢平衡，有望为T2DM及其相关代谢综合征带来更优治疗选择。然而，部分进入临床试验阶段的PPAR双激动剂或全激动剂，因单一亚型的过度激活引发严重不良反应而止步。在此背景下，研发更安全的PPAR全激动剂需求迫切。
面对这一困局，微芯生物毅然踏上长达20年的攻坚之路，在2001年正式启动研发工作，以开发亚型活性更为均衡的全激动剂为目标。研发团队从文献/专利中收集、设计了不同的PPAR激动剂的药效团，构建起含1,226,625种化合物的虚拟库，通过层层筛选获得苗头化合物CS023。尽管CS023对PPARα/γ/δ均具有良好激动活性，但化学稳定性欠佳。研发团队迎难而上，通过环化修饰及SAR研究优化，最终在2002年成功确定了候选分子西格列他钠。在CV-1细胞中，西格列他钠展现出“γ主导、α/δ相对温和”的PPAR激动特征，这种“适度均衡激活”策略可能带来更好的疗效和安全性平衡。此后十余年，微芯生物一路闯关，相继完成临床前研究及I期、II期、III期临床试验，积累了详实的循证医学证据。2021年，西格列他钠获批上市用于治疗T2DM，填补了全球PPAR全激动剂领域的空白，铸就中国创新药的又一里程碑。
图. 西格列他钠研发历程图
循证夯实，西格列他钠助力T2DM患者多重获益
西格列他钠作为PPAR全激动剂，可有效控制T2DM患者的血糖水平，改善脂质和能量代谢紊乱，进而为预防和控制T2DM患者的心血管并发症提供支持，是T2DM更具综合优势的治疗选择。目前，针对T2DM患者，西格列他钠已开展多项高质量临床研究，其治疗疗效与安全性均得到充分验证。
显著降糖，改善胰岛素抵抗：CMAP和RECAM两项III期临床研究结果表明，西格列他钠48 mg单药治疗和联合二甲双胍治疗24周，糖化血红蛋白（HbA1c）降幅分别为1.52%34，同时显著降低稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），改善胰岛素抵抗。图. 西格列他钠单药和联合治疗均显著降低HOMA-IR，改善胰岛素抵抗
全面调脂，优化代谢指标：西格列他钠48 mg治疗显著降低甘油三酯达20～26%，单药和联合治疗均显著升高高密度脂蛋白胆固醇，显著降低游离脂肪酸水平3-5，提示其可通过改善多重指标实现共同调脂的目标。耐受性良好：西格列他钠总体安全性良好，严重不良事件、心血管事件发生率均较低，且明显低于安慰剂组，其中48 mg组心血管事件数更少，提示西格列他钠具有良好的心血管安全性及潜在的脏器保护作用。此外，西格列他钠组水肿、体重增加的发生率很低，且均为轻中度3-5。凭借明确的临床获益与可靠的安全性，西格列他钠已被《中国糖尿病防治指南（2024版）》6、《胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）》7等指南/共识纳入推荐，获得权威认可。
价值跃迁，西格列他钠奏响“糖肝共管”新华章
代谢相关脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的代谢紊乱性疾病，T2DM是促进其发生发展的主要因素。既往研究表明，超半数糖尿病患者同时患有NAFLD，临床就诊的代谢相关脂肪性肝炎（NASH）患者大多合并糖尿病。面对日益增长的糖肝共病患者群体，临床亟需能同步改善肝脏与代谢健康的治疗方案。
PPAR作为调控能量稳态与代谢平衡的关键分子，其激动剂在T2DM、NAFLD、NASH治疗中展现出巨大潜力。为进一步明确西格列他钠在糖肝共管中的临床价值，微芯生物开展了针对性研究。一项评估西格列他钠对T2DM合并NAFLD患者肝脂肪变性与纤维化影响的真实世界研究结果显示，西格列他钠能显著降低共病患者的肝脏脂肪含量（LFC），受控衰减参数（CAP）值下降28.38dB/m8。另一项II期临床研究，旨在评估西格列他钠在合并高甘油三酯血症与胰岛素抵抗的NAFLD患者中的疗效与安全性，结果证实，西格列他钠48 mg组、64 mg组可分别降低LFC 28.4%和39.4%，LFC下降超30%的患者比例分别为40.5%和65.9%，同时改善多种肝损伤、肝纤维化相关指标，以及糖、脂代谢指标9。上述研究发现为西格列他钠在糖肝共管中的应用提供了坚实的循证支撑，同时也标志着糖肝共管时代的到来。西格列他钠通过推动“单一疾病管理”到“代谢整体调控”的跨越，完成了自身价值跃迁，并使糖肝共管从理念构想落地为惠及患者的现实，这正是中国创新药坚持以患者需求为导向的生动体现。
结 语
西格列他钠不仅以创新破解PPAR全激动剂安全性难题，以扎实循证重塑T2DM综合治疗路径，更以“代谢整体调控”思维开启糖肝共管新时代。二十年来，从化合物筛选到临床落地，西格列他钠的每一步都彰显着中国创新药的匠心与实力，期望未来其能持续拓展临床应用边界，在代谢相关疾病领域持续大放异彩。
第一作者简介
廖晨钟，合肥工业大学药物科学与工程系教授、博士生导师。2001年-2004年在深圳微芯生物完成博士论文，参与西格列他钠的设计和研发。2005年10月至2010年9月在美国NIH/NCI药物化学实验室从事博士后研究。2010年10月至2012年9月在University of Michigan医学院任助理研究员。
参考文献
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[4]评价西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者的疗效与安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床试验（RECAM）.
[5]Jia W, et al. Sci Bull (Beijing). 2021 Aug 15;66(15):1581-1590.
[6]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2025,17(01)：16-139.
[7]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2022,14(12)：1368-1379.
[8]Tan Y, et al. Diabetes Metab. 2025 Sep;51(5):101680.
[9]Sun Y, et al. Hepatology. 2025 Jul 28.
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来源：医脉通内分泌科
