综述解读：晚期胃癌中靶向非致癌驱动因子的最新进展——Claudin18.2及其他新兴靶点

摘要：靶向治疗的应用显著改善了部分胃癌及胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者的生存，但受益人群依然有限。因此，探索新的治疗靶点，以拓展不可切除晚期GC/GEJC的治疗选择，仍是临床未尽之需。早期的靶向策略主要聚焦于“致癌驱动因子”——能够直接推动肿瘤发生发展的基因改

靶向治疗的应用显著改善了部分胃癌及胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者的生存，但受益人群依然有限。因此，探索新的治疗靶点，以拓展不可切除晚期GC/GEJC的治疗选择，仍是临床未尽之需。早期的靶向策略主要聚焦于“致癌驱动因子”——能够直接推动肿瘤发生发展的基因改变。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）是首个取得成功的分子靶点，成为胃癌靶向治疗的重要里程碑。然而，随后针对表皮生长因子受体（EGFR）、间质上皮转化因子（MET）及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等受体酪氨酸激酶的临床尝试，均未带来显著的生存获益。这种疗效受限，很大程度上归因于GC/GEJC的高度分子异质性，导致肿瘤在不同患者间以及同一肿瘤内部均存在显著的多样性与克隆演化。与致癌驱动因子不同，“非致癌驱动因子”并不直接触发癌变，但在肿瘤的增殖、存活和适应过程中发挥重要作用，往往是癌细胞中异常或高水平表达的正常蛋白。虽然目前对其定义尚无统一共识，但血管内皮生长因子（VEGF）与程序性死亡配体1（PD-L1）符合这一范畴，并已在GC/GEJC治疗中实现转化。近年来，Claudin18.2（CLDN18.2）相关研究的突破，推动了治疗靶点从传统致癌驱动因子向非致癌驱动因子领域的延伸。继CLDN18.2靶向治疗取得显著成效后，针对人滋养细胞表面抗原2（TROP2）、细胞周期相关蛋白1（Caprin-1）和连接黏附分子4（Nectin-4）等新兴靶点的研究也在迅速展开，并逐步进入GC/GEJC的临床实践。虽然既往已有多篇综述聚焦VEGF与PD-L1在GC/GEJC治疗中的应用，但对其他非致癌驱动因子的系统性总结仍较为缺乏。近期，Therapeutic Advances in Medical Oncology上发表的一篇综述文章，全面梳理了CLDN18.2靶向治疗的最新进展，并探讨了针对非致癌驱动因子的创新治疗策略及研发动态，同时分析了当前所面临的主要挑战，为GC/GEJC下一代分子靶向治疗的未来方向提供了有益参考[1]。

图1 综述标题

Claudin18.2：胃癌精准治疗的里程碑

■ 生物学特征与临床分布Claudin18.2是紧密连接蛋白家族成员，在正常胃黏膜中具有特异性表达。研究显示，其在晚期GC/GEJC中的阳性率约为38%，且与HER2高表达、PD-L1高表达或微卫星高度不稳定（MSI-H）的重叠率极低。进一步分析发现，CLDN18.2的高表达更常见于年轻患者、弥漫型组织学类型及伴腹膜转移的病例，而这些患者往往难以从现有的靶向治疗或免疫治疗中获得显著获益。这意味着，CLDN18.2靶向治疗有望覆盖此前缺乏有效分子靶向方案的患者群体。Zolbetuximab的突破Zolbetuximab作为首个靶向CLDN18.2的单克隆抗体，在III期SPOTLIGHT和GLOW研究中均展现出显著的生存获益。联合分析显示，相较于单纯化疗，zolbetuximab联合化疗组的无进展生存期（PFS）分别为9.2个月和8.2个月（HR 0.71，95%CI 0.6-0.83）；总生存期（OS）延长至16.4个月，而对照组为13.7个月（HR 0.77，95%CI 0.67-0.89）。在安全性方面，其胃肠道的不良反应可以通过联合多种止吐药的阶梯给药方案有效控制，保障治疗持续进行。这些结果为HER2阴性、CLDN18.2阳性患者的治疗提供了全新选择。■ 新一代抗体与多模态策略继zolbetuximab之后，如Osemitamab、FG-M108等新一代抗体在CLDN18.2低表达患者中也展现出初步疗效，有望拓展受益人群。与此同时，多模态治疗策略正加速推进，涵盖靶向CLDN18.2的抗体偶联药物（如AZD0901、IBI343）、CAR-T细胞疗法（CT041）及CLDN18.2/CD3双特异性抗体（IBI389）等。这些创新手段为晚期GC/GEJC患者带来了更多潜在治疗选择。

新兴治疗靶点的探索

TROP2

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在约50%的GC/GEJC患者呈中高强度表达，且与肿瘤侵袭性增强及预后不良相关。目前，多款靶向TROP2的ADC药物已在多种实体瘤中展现治疗潜力。其中代表性药物Sacituzumab govitecan（SG）此前已获批准，用于治疗转移性三阴性乳腺癌、激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌及转移性尿路上皮癌（UC）。目前，一项评估其治疗转移性GEJC疗效的开放标签、单臂、多中心Ib/II期SAGA试验正在进行中。此外，Sacituzumab tirumotecan（SKB264）在既往治疗失败的GC/GEJC患者中显示出可观的抗肿瘤活性，二线治疗的客观缓解率（ORR）达到27.3%，明显优于三线及后线治疗。

Nectin-4

Nectin-4是细胞黏附分子，在正常成人组织中表达极低，但在胃癌和食管癌中呈中高度表达，与淋巴结转移及不良预后相关，通过PI3K/AKT通路发挥作用。靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumabvedotin（EV）在UC中疗效显著，已获相关适应症批准，但在胃食管腺癌（GEA）的II期EV-202试验中ORR仅9.5%，未达预期。EV的耐药机制复杂，可能与膜Nectin-4表达降低、ABCB1基因上调导致的药物外排等有关，抑制P-糖蛋白可恢复其敏感性，相关机制仍需进一步研究。

Caprin-1

Caprin-1是一种RNA结合蛋白，可通过调控细胞周期相关基因促进肿瘤增殖，还能经液-液相分离机制形成应激颗粒助癌细胞存活，并调控Wnt通路促进上皮-间质转化及维持肿瘤干细胞特性，其肿瘤特异性膜表达使其成为潜在靶点。TRK-950是首个Caprin-1靶向抗体，在二线联合紫杉醇和雷莫芦单抗治疗GC/GEJC的Ib期研究中，ORR达55.6%，且Caprin-1强阳性患者均达部分缓解，目前相关II期试验正在进行。

图2 针对胃癌非致癌驱动因素的治疗策略汇总

未来展望与挑战

从CLDN18.2的突破性进展，到TROP2、Nectin-4、Caprin-1等新兴靶点的加速探索，晚期GC/GEJC的靶向治疗格局正逐步迈向多元化与精准化。这类非致癌驱动因子的高表达特性，使其在肿瘤异质性显著的背景下仍具备广泛适用性。不过，靶点表达的动态变化、耐药机制的复杂性以及不同靶点间的交叉表达，仍为临床策略的优化带来挑战。未来，依托动态检测技术精准筛选适用患者，并结合联合治疗等手段，有望在更多分子亚型中实现疾病的长期控制，为晚期GC/GEJC患者带来更广泛、更持久的临床获益。

参考文献：

[1]Yamamoto K, et al. Emerging evidence of targeting non-oncogenic drivers for gastric cancer: Claudin18.2 and beyond. Ther Adv Med Oncol. 2025 Jun 16;17:17588359251344804.

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