摘要：乳腺癌作为威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，其治疗方案的优化一直是医学研究的热点。特别是针对HER2阳性乳腺癌，新辅助治疗在提高患者生存率和生活质量方面发挥着重要作用。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼
编者按：乳腺癌作为威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，其治疗方案的优化一直是医学研究的热点。特别是针对HER2阳性乳腺癌，新辅助治疗在提高患者生存率和生活质量方面发挥着重要作用。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。江苏省人民医院周文斌教授团队开展的一项关于HER2阳性乳腺癌的研究成果将在会上进行壁报展示（摘要编号：P3-11-24），该研究详细评估了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效。研究结果显示，该联合方案在HER2富集型患者中展现出了卓越的病理完全缓解率，且患者耐受性良好，安全性可控。这一创新疗法不仅为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的希望，也为乳腺癌的精准治疗策略提供了有力支持。
研究题目：
吡咯替尼、曲妥珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗HER2富集型早期或局部晚期乳腺癌：一项多中心、单臂、2期试验
研究背景
乳腺癌是威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达或基因扩增乳腺癌约占所有乳腺癌患者的15%～20%。抗HER2靶向药物可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗阶段临床病理完全缓解（pCR）率，增加患者的临床获益。
病理HER2阳性乳腺癌可通过基因表达谱分析进一步评估内在分子亚型，包括luminal A型，luminal B型，HER2-enriched型和Basal-Like型。其中，HER2富集型（HER2-enriched）的特征在于酪氨酸激酶受体2、受体酪氨酸激酶基因的高表达以及管腔相关基因的低表达，已有研究表明该类患者在对于HER2治疗更敏感，有可能在降阶梯治疗方案下就能获得不错的疗效[1]。吡咯替尼是不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于EGFR、HER2和HER4。本研究旨在评估以吡咯替尼、曲妥珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇组成的单化疗的降阶梯新辅助治疗方案，在HER2阳性早期乳腺癌HER2富集型患者中的疗效。
研究方法
1、本研究是一项正在进行的多中心、II期、单臂临床研究。
2、采用Simon二阶段设计，计划入组确诊HER2阳性乳腺癌，临床分期II–III期 （T1cN1-2或T2-4N0-2）的患者65例。采用Blueprint检测评估分子分型。
3、入组患者在新辅助治疗阶段接受白蛋白结合型紫杉醇+曲妥珠单抗+吡咯替尼6周期新辅助治疗，每21天为一个周期，共6周期。白蛋白结合型紫杉醇 260 mg/m2，q3w；曲妥珠单抗首剂8mg/kg，之后6mg/kg，q3w；吡咯替尼400mg，每日口服。
4、主要研究终点：HER2富集型患者的病理完全缓解率（tpCR）。次要研究终点：客观反应率（ORR）；保乳率；安全性；无进展生存期（EFS）等。
研究结果
2022年11月22日至2024年7月1日，研究纳入了65名病理HER2阳性乳腺癌患者。截至到本次数据收集时，有52名患者按计划接受了手术，其中50名患者取得了BluePrint分子分型结果。
分子分型的结果显示HER2富集亚型患者占比最多，达到64%（n=32），其余三种亚型占比分别为：Luminal B型22%（n=11），Basal-Like型12%（n=6）以及Luminal A型2%（n=1）。
图1 患者分子分型结果
在已经完成手术的52名患者中评估疗效终点：主要终点HER2富集型的tpCR率为56.3%（18/32，95% CI：37.9%～73.2%）。而非HER2富集型患者的tpCR率仅为22.2%（4/18，95%CI：7.3%～48.1%）。
总体人群的tpCR率为42.3%（22/52，95% CI：29.0%～56.7%）；ORR率为86.5%（45/52，95% CI：74.0%～94.0%）。治疗相关的任意级别不良事件发生率为92.3%。最常见的3级或4级不良事件是腹泻（14%）和中性粒细胞计数减少（5%）。整体耐受性良好，未出现新的安全性信号。
图2 总人群、HER2富集型、非HER2富集型人群的tpCR率
研究结论
在本次数据分析节点时，仍有部分患者尚未完成手术，但现有HER2富集型患者达到tPCR的人数已经超过基于simon两阶段的预设界值，达到了研究预期。提示白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗和吡咯替尼这样的单化疗方案可以作为HER2富集型患者降阶梯新辅助治疗的选择，从而免受铂类化疗药物带来的不良反应。在此，我们期待这项研究最终结果的公布。
研究者说
新辅助降阶梯治疗的意义主要在于减少化疗的毒副反应，最大化发挥靶向治疗的优势，提高患者的耐受性和生活质量。是肿瘤治疗个体化、精准化发展的重要探索方向。既往WSG-ADAPT、PHERGAIN等研究都在HER2阳性早期乳腺癌进行了降阶梯治疗的探索。在最近公布的HELEN-006研究中，白蛋白结合型紫杉醇组中pCR率为66.3%（220/332，95%CI：61.2%～71.4%），多西他赛加卡铂组pCR率为57.6%（194/337, 95%CI：52.3%～62.9%）。其降阶梯治疗的理念与本研究相契合，研究结果也提示了白蛋白结合型紫杉醇单化疗方案不劣于多西他赛联合卡铂的双药化疗方案[2]。
分子分型是乳腺癌精准治疗发展的重要突破。乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，分期相同的患者，相同治疗方案预后差别也可能极大。乳腺癌的基因分子分型与乳腺癌的预后密切相关，PAMELA研究是基于PAM50基因分型的双靶向新辅助治疗试验，其中HER2富集亚型的pCR率最高[3]，PerELISA研究也发现PAM50分子分型与疗效相关，可能有利于治疗选择[4]。因此，在特定基因分型人群中寻求适合的治疗方案进行精准治疗，以达到治疗效益最大化的目标势在必行。
吡咯替尼是小分子泛酪氨酸激酶抑制剂，作用于EGFR、HER2和HER4三个靶点，在细胞内的酪氨酸激酶区与ATP结合位点不可逆结合抑制自身磷酸化从而阻断下游信号通路的激活抑制肿瘤细胞生长；曲妥珠单抗的作用靶点在胞外肿瘤细胞表面的HER2受体，通过阻断HER2与其他HER受体的二聚化抑制肿瘤细胞生长。吡咯替尼联合曲妥珠单抗作为新型的大小分子双靶组合，在机制上互补增效，协同抗肿瘤活性，更有可能提升患者的pCR，改善耐药性[5]。
目前该研究的结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗加吡咯替尼的新辅助治疗方案，在HER2阳性HER2富集亚型中，取得了56.3%的pCR率，且患者整体耐受性良好，代表了HER2富集亚型对于大小分子联合抗HER2靶向治疗方案具有更高的敏感性。提示在这部分更敏感的患者中，新辅助化疗的强度可以考虑适当降低。
参考文献：
[1] Fumagalli, Debora et al. “RNA Sequencing to Predict Response to Neoadjuvant Anti-HER2 Therapy: A Secondary Analysis of the NeoALTTO Randomized Clinical Trial.” JAMA oncology vol. 3,2 （2017）: 227-234. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3824
[2] Chen, Xiu-Chun et al. “De-escalated neoadjuvant weekly nab-paclitaxel with trastuzumab and pertuzumab versus docetaxel, carboplatin, trastuzumab, and pertuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer （HELEN-006）: a multicentre, randomised, phase 3 trial.” The Lancet. Oncology, S1470-2045（24）00581-3. 26 Nov. 2024, doi:10.1016/S1470-2045（24）00581-3
[3] Fernandez-Martinez, Aranzazu et al. “Prognostic and Predictive Value of Immune-Related Gene Expression Signatures vs Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Early-Stage ERBB2/HER2-Positive Breast Cancer: A Correlative Analysis of the CALGB 40601 and PAMELA Trials.” JAMA oncology vol. 9,4 （2023）: 490-499. doi:10.1001/jamaoncol.2022.6288
[4] Guarneri, V et al. “De-escalated therapy for HR+/HER2+ breast cancer patients with Ki67 response after 2-week letrozole: results of the PerELISA neoadjuvant study.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 30,6 （2019）: 921-926. doi:10.1093/annonc/mdz055
[5] Liu, Shuning et al. “Pyrotinib and trastuzumab combination treatment synergistically overcomes HER2 dependency in HER2-positive breast cancer: insights from the PHILA trial.” EBioMedicine vol. 109 （2024）: 105379. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105379
周文斌 教授
来源：肿瘤瞭望