摘要：当血液中胆固醇水平过高时，可能发展为高胆固醇血症，损伤动脉并危及心脏健康。巴塞罗那大学与俄勒冈大学的研究团队近日公布了一项前景广阔的新疗法，不仅能有效控制胆固醇水平，更为抗击动脉粥样硬化（一种与动脉壁脂肪斑块积聚相关的疾病）开辟了新途径。

由巴塞罗那大学和俄勒冈大学研究人员共同主导的一项新研究，提出了一种创新的基因疗法来降低血液胆固醇水平。

聚嘌呤发夹寡核苷酸实现降胆固醇新突破：靶向抑制 PCSK9 表达疗效显著。

当血液中胆固醇水平过高时，可能发展为高胆固醇血症，损伤动脉并危及心脏健康。巴塞罗那大学与俄勒冈大学的研究团队近日公布了一项前景广阔的新疗法，不仅能有效控制胆固醇水平，更为抗击动脉粥样硬化（一种与动脉壁脂肪斑块积聚相关的疾病）开辟了新途径。

研究团队开发出阻断 PCSK9 蛋白活性的新方法，该蛋白在调节血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度方面起着关键作用。通过使用特殊设计的聚嘌呤发夹结构（PPRH）分子，该技术能增强细胞对胆固醇的清除能力，防止其在动脉中积聚，且不会产生他汀类药物常见的副作用。

这项发表于《生化药理学》期刊的研究由巴塞罗那大学药学院与纳米科学技术研究所（IN2UB）教授卡尔斯·休达德（Carlos Ciudad）、维罗妮卡·诺埃（Véronique Noé）与俄勒冈大学娜塔莉·帕米尔（Nathalie Pamir）共同主导，并获得了西班牙科学创新部和美国国立卫生研究院的支持。

新方法基于聚嘌呤发夹结构特异性抑制基因转录的能力。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 型）是近十年来备受关注的心血管疾病治疗靶点，该蛋白通过选择性竞争细胞受体，减少细胞表面 LDL 受体数量，导致血浆中 LDL 结合胆固醇水平升高，最终引发高胆固醇血症。

研究中，PPRH 通过抑制 PCSK9 基因表达，显著提升 LDL 受体水平，促进细胞对胆固醇的摄取，从而降低循环胆固醇浓度和动脉粥样硬化风险。聚嘌呤发夹作为单链 DNA 寡核苷酸，对特定 DNA/RNA 序列具有高亲和力。研究首次揭示 HpE9 和 HpE12 两种发夹结构能分别降低 PCSK9 的 RNA 和蛋白水平，同时增加 LDL 受体表达。

巴塞罗那大学生物化学与生理学系教授卡尔斯·休达德解释道：“HpE9 和 HpE12 的发夹臂分别通过沃森-克里克键与 PCSK9 基因第 9 和第 12 外显子的聚嘧啶序列特异性结合。”这种结合能有效抑制基因转录及 RNA 聚合酶活性。

该疗法已在表达人类 PCSK9 基因的转基因小鼠体内完成验证。维罗妮卡·诺埃教授指出：“实验显示 HpE9 和 HpE12 在 HepG2 细胞中均表现优异。其中 HpE12 使 PCSK9 的 RNA 水平降低 74%，蛋白水平降低 87%。在转基因小鼠中，单次注射 HpE12 即可在第三天使血浆 PCSK9 水平下降 50%，胆固醇水平降低 47%。”

自 PCSK9 被确立为降胆固醇治疗重要靶点以来，科学界已开发出 siRNA 基因沉默、反义寡核苷酸和 CRISPR 等多种技术。其中针对 PCSK9 的 siRNA 药物英克西兰，以及单克隆抗体依洛尤单抗和阿利珠单抗尤为突出。

专家强调：“PPRH（特别是 HpE12）作为治疗性寡核苷酸具有多重优势：合成成本低、稳定性强且无免疫原性。更重要的是，这种基于 PPRH 的 PCSK9 靶向疗法不会引发他汀类药物相关的肌病等副作用。”

参考文献：《利用聚嘌呤反向Hoogsteen发夹结构抑制PCSK9：一种新型基因治疗策略》，作者：Ester López-Aguilar、Carlos J Ciudad、Véronique Noé 和 Nathalie Pamir 等，2025年5月11日发表于《生化药理学》。DOI: 10.1016/j.bcp.2025.116976

来源：康嘉年華一点号