摘要：细胞膜表面（如TLR4）或内体膜（如TLR3, TLR7/8, TLR9） dsRNA (TLR3), ssRNA (TLR7/8), CpG DNA (TLR9) 通过接头蛋白（如TRIF, MyD88）激活NF-κB和IRF转录因子 产生I型干扰素和促炎细

受体类别 主要定位 识别的核酸配体 核心信号通路 主要免疫输出与功能

细胞膜表面（如TLR4）或内体膜（如TLR3, TLR7/8, TLR9） dsRNA (TLR3), ssRNA (TLR7/8), CpG DNA (TLR9) 通过接头蛋白（如TRIF, MyD88）激活NF-κB和IRF转录因子 产生I型干扰素和促炎细胞因子；连接固有免疫与适应性免疫

细胞质 双链DNA (dsDNA) cGAS催化生成cGAMP → 激活STING → 激活TBK1和IRF3 产生I型干扰素，激活强大的抗病毒、抗肿瘤免疫

细胞质 短链dsRNA (RIG-I), 长链dsRNA (MDA5) 通过接头蛋白VISA → 激活TBK1/IKKε → 激活IRF3和NF-κB 产生I型干扰素，对抗RNA病毒入侵

当病毒入侵时，其释放的核酸（如双链RNA、单链RNA或DNA）会成为“警报”。胞质中的RIG-I和MDA5能即时识别病毒RNA，启动干扰素反应以直接抑制病毒复制。同时，内体中的TLR3、TLR7/8和TLR9也负责监测这些外来核酸，

肿瘤细胞由于基因组不稳定或凋亡异常，会释放出自身的DNA片段（损伤相关分子模式，DAMPs），这些DNA可被胞质中的cGAS捕获。

这对于激活杀伤性T细胞等适应性免疫部队、有效攻击肿瘤细胞至关重要。此外，

通过人工合成配体

（如TLR7/8激动剂咪喹莫特、cGAS-STING激动剂）

主动激活这些通路，已成为癌症免疫治疗的热门策略。

例如，研究发现 heterogeneous nuclear ribonucleopretein M（hnRNPM）蛋白，能够从细胞核迁移到细胞质，通过与RIG-I和MDA5相互作用，抑制它们对病毒RNA的过度识别，从而防止免疫反应对机体造成伤害。

基于上述机制，以这些通路为靶点的药物研发

目前，小分子激动剂 是研发的主流，它们通过模拟天然配体，强力激活特定的PRR通路。

研究人员基于结构生物学设计出了选择性更高的激动剂和拮抗剂。

对于cGAS-STING激动剂，其环状核苷酸结构入胞困难、在体内易被酶解、半衰期短。而TLR7/8/9的靶点位于细胞内体膜上，药物必须能高效进入细胞并精准抵达内体才能发挥作用。

例如，将TLR7/8激动剂封装在核心交联的二硒化物纳米颗粒中，可以实现对肿瘤的靶向递送，并在放疗后响应性释放药物，增强局部免疫激活的同时降低全身毒性。同样，纳米递送系统也能显著改善STING激动剂的稳定性和靶向性。

。例如，针对“难成药”靶点GLI1（Hedgehog信号通路下游效应因子），研究人员正在探索变构调节、干预蛋白相互作用等策略，为突破此类靶点的治疗瓶颈提供了新范式。

总而言之，

核酸模式识别受体是

我们免疫防御的精密传感器，

针对它们的药物研发正在

引领抗病毒和抗

肿瘤治疗的变革。

未来的发展将更加侧重于

“精准调控” ，

即通过结构生物学指导的

理性药物设计、

高效靶向的递送系统以及

合理的联合疗法，

在正确的地点、

以正确的强度激活免疫反应，

最终克服当前的特异性和递送难题，

让这些强大的免疫通路更好地为人类健康服务。

来源：eric28846一点号