Cancer Cell丨抑制EZH2可诱导淋巴瘤免疫原性并改善T细胞功能增强T细胞免疫疗法

摘要：针对CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经改变了难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗方法，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性复发性滤泡性淋巴瘤（FL）。然而，只有30%-40%的DLBCL和FL患者在五年后能够维

针对CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经改变了难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗方法，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性复发性滤泡性淋巴瘤（FL）。然而，只有30%-40%的DLBCL和FL患者在五年后能够维持持久的完全缓解。而这不同结果背后的原因仍然不明，目前施用细胞免疫疗法时并没有考虑会促进或损害持久反应的潜在生物学或免疫学属性。这一难题部分归因于复杂的耐药机制，包括肿瘤细胞内在因素（例如体细胞突变使淋巴瘤细胞的免疫原性降低）、CAR-T细胞功能障碍或缺乏持久性，以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。组蛋白甲基转移酶EZH2的体细胞功能获得性突变经常在DLBCL和FL的生发中心B细胞（GCB）亚型中观察到。回顾性研究表明，DLBCL C3/EZB分子亚型通常以EZH2突变和BCL2易位为特征，在CAR-T疗法后效果较差。在已确诊的淋巴瘤中，EZH2通过沉默主要组织相容性复合体（MHC）表达来促进免疫逃避，从而阻碍肿瘤-T细胞相互作用。此外，EZH2还控制调节性T细胞（Treg）的维持、效应T细胞的扩增，并抑制CD8+细胞（TCF7、BACH2和EOMES）中的记忆相关转录因子。虽然目前表观遗传疗法的应用越来越广泛，但它们对自然免疫反应和基于T细胞的免疫疗法的影响仍不确定。

2024年12月5日，来自美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院的Wendy Béguelin教授在Cancer Cell杂志上发表文章EZH2 inhibition enhances T cell immunotherapies by inducing lymphoma immunogenicity and improving T cell function。本研究发现，EZH2抑制剂可重新激活B细胞淋巴瘤和T细胞之间的免疫突触功能，使淋巴瘤对T细胞免疫疗法敏感。同时抑制EZH2可通过促进T细胞募集、延长结合时间并增加与淋巴瘤细胞的接触面来增强杀伤活性，并防止T细胞耗竭。

基于T细胞的免疫疗法已被证明可有效治疗DLBCL和FL，但预测反应和了解耐药性仍然是一项挑战。为了解决这个问题，本研究成功构建了可以反映人类FL和DLBCL的遗传学、表观遗传学和免疫学的小鼠同源模型。经研究表明，EZH2抑制剂可重新编程这些模型以重新表达T细胞参与基因并使其具有高度免疫原性。同时EZH2抑制剂并不会损害肿瘤控制T细胞或CAR-T细胞。相反，它们会减少调节性T细胞，且促进记忆型CAR-T细胞CD8表型，并减少T细胞的耗竭，从而降低肿瘤负荷。研究团队利用活体双光子成像显示，在EZH2抑制剂情况下，肿瘤微环境中CAR-T募集和相互作用增加，从而改善对淋巴瘤细胞的杀伤能力。由此表明，抑制EZH2通过直接影响CAR-T细胞来增强CAR-T细胞功效，此外还可以提高淋巴瘤B细胞的免疫原性。该方法目前正在两项临床试验（NCT05934838和NCT05994235）中进行评估，以改善B细胞淋巴瘤患者的免疫治疗现状。