摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见且最具侵袭性的恶性脑肿瘤。绝大多数患者在经过标准治疗后仍会复发，中位生存期通常仅为12至18个月。尽管已有大量研究致力于改善患者预后，但多数新治疗方法仅能延长无进展生存期（PFS，Progression Free Surv

原文链接https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2025.2556591

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见且最具侵袭性的恶性脑肿瘤。绝大多数患者在经过标准治疗后仍会复发，中位生存期通常仅为12至18个月。尽管已有大量研究致力于改善患者预后，但多数新治疗方法仅能延长无进展生存期（PFS，Progression Free Survival），却未能显著提升总生存期（OS，Overall Survival）。本研究为一项II期临床试验，旨在评估个体化树突状细胞疫苗AV-GBM-1在新诊断胶质母细胞瘤患者中的长期疗效与安全性。结果显示，该疫苗制备成功率高，患者耐受性良好，该治疗显著延长患者的中位PFS至10.7个月，较历史对照组提高了约57%；然而，中位OS为16.0个月，与历史数据相比未呈现显著统计学差异。单变量分析显示，以下因素与更长的总生存期显著相关：完成全部8剂疫苗接种、地塞米松低剂量使用（≤2 mg）、较高的KPS评分（90–100）、治疗期间未出现中枢神经系统严重不良事件或癫痫以及接受替莫唑胺（TMZ，temozolomide）单药治疗；多变量分析进一步证实，完成全部疫苗接种、MGMT启动子甲基化及IDH突变为独立的有利预后因素。值得注意的是，本研究在分组策略、对照选择、样本规模及数据完整性等方面存在一定局限，这些因素均可能对最终结论产生影响。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的原发性脑肿瘤，是所有人类癌症中存活率最低的癌种之一。现对新确诊的原发性GBM标准治疗方案为“最大范围安全切除+同步放射治疗联合TMZ化疗+以TMZ为基础的辅助治疗”。但由于GBM的高度恶性、高复发率等特点，GBM患者预后仍然较差，中位PFS平均为6.8个月，中位OS平均为17.0个月。多项试验旨在改进此标准疗法均未成功[1-3]，如增加TMZ剂量或疗程、联合使用血管内皮生长因子单克隆抗体（贝伐珠单抗）或免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗）等。有研究表明，辅助疫苗免疫疗法可通过增强患者自身的抗GBM免疫反应来改善生存状况。由于肿瘤异质性使得共用抗原的应用受限[4]，采用自体树突状细胞负载自体肿瘤抗原（ATA）的疫苗策略日益受到关注，已有多项试验证明其安全性与疗效。AV-GBM-1同样为个体化自体DC-ATA疫苗，但其ATA来源是在细胞培养中能自我更新的自体辐照肿瘤细胞（ITC）。采用此类增殖性肿瘤细胞作为抗原来源具有潜在优势：与富含正常造血细胞、免疫细胞、血管及结缔组织抗原的全肿瘤裂解物不同，短期培养的自体细胞系仅包含个体新生抗原和GBM肿瘤相关抗原，不含非恶性细胞抗原。既往以ITC为抗原来源的DC-ATA临床试验已在多种肿瘤中证实可行性、安全性与有效性。本试验评估了AV-GBM-1在60例新诊断GBM患者中的制备可行性、临床安全性与临床有效性。

研究方法

本研究（NCT03400917）为一项单臂Ⅱ期临床试验。2018年9月至2020年2月期间，共在美国7个中心纳入60例新诊断的胶质母细胞瘤患者。主要的纳入标准包括：1.经病理学确诊的胶质母细胞瘤（WHO IV级星形细胞瘤）[5]；2.KPS评分≥70分；3.年龄18至70岁；4.成功实现自体肿瘤起始细胞的短期培养，并能通过白细胞分离术采集到足量的单核细胞。主要排除标准：1.既往有神经胶质瘤病史；2.预计五年内可能危及生命的基础疾病（如浸润性癌症、严重心脏病）；3.活动性感染；4.正在接受除4mg地塞米松（或等效药物）外的免疫抑制剂治疗；5.妊娠期或哺乳期。关于DC-ATP制备技术及免疫反应数据获取的具体方法，已在先前发表的文献[6]中有详细描述。根据临床研究医师的建议，本试验方案未对维持治疗阶段的替莫唑胺用药作统一规定，其具体使用主要依据患者完成同步放化疗后的全身情况而定。对于联合治疗后出现显著脑水肿的患者，考虑采用替莫唑胺联合贝伐珠单抗（Bev，Bevacizumab）以尽可能减少免疫抑制性皮质类固醇药物的使用。对于联合治疗后病情稳定的患者，则可考虑联合应用肿瘤治疗电场与TMZ维持治疗方案。患者在完成同步放化疗阶段（即开颅手术后3个月，或意向性治疗组入组后2个月）后，计划在6个月内接受最多8次AV-GBM-1皮下注射，具体安排为：前3周每周1次，随后在第8、12、16、20和24周进行5次月度注射，同期联合TMZ维持治疗。TMZ治疗最多可由患者全身状况决定持续至12个周期。最终分析将在所有患者自入组意向治疗组起完成至少36个月的随访后进行（图1）。研究主要终点为意向性治疗（ITT）人群的OS与PFS。

图1. 治疗方案与随访流程示意图

研究结果

在106例术前同意参与的患者中，最终纳入了80例GBM肿瘤样本。在后续流程中，73次尝试成功建立了71株细胞系；在65例计划采集单核细胞的患者中，63例通过白细胞分离术成功采集；最终，共有60例患者完成ITT入组。所有60例患者均成功制备出AV‑GBM‑1 DC‑ATA治疗用品，但其中3例在疫苗治疗前退出，剩余57例在同步放化疗后开始接受AV‑GBM‑1注射，其中1例失访。采集肿瘤时的中位年龄为59岁（平均55.3岁，范围29‑70岁），其中68.4%为男性，36.8%存在MGMT启动子甲基化，12.3%携带IDH突变肿瘤。在入组ITT时，KPS评分分布为：22.8%为KPS 70，29.8%为KPS 80，40.4%为KPS 90，7.0%为KPS 100。该队列的中位年龄较高，且KPS评分达到90或100的比例低于历史对照试验[7-8]。

患者中位PFS达10.7个月（图2A），较六项历史对照随机试验的替莫唑胺辅助治疗对照组中位PFS均值（6.8个月）延长57.4%。患者中位总生存期为16.0个月（图2B），较上述相同对照组的中位值（17.0个月）缩短了5.9%。疫苗注射耐受性良好，最常见的不良反应是短暂性、自限性、轻至中度的局部注射部位反应，并被判定为与AV-GBM-1治疗相关。无患者因AV-GBM-1的毒性反应终止治疗。治疗期间最常见的不良事件包括：乏力（54%）、头痛（37%）和癫痫发作（33%）。

图2. 从ITT入组起计算的生存分析。(A) 显示95%CI的PFS Kaplan-Meier曲线，及各时间区间的尚存病例数。(B) 显示95%CI的OS Kaplan-Meier曲线，及各时间区间的尚存病例数。

根据患者的临床状况，标准治疗方案分为以下五类：单独使用TMZ（41%）、TMZ联合Bev（19.3%）、TMZ联合TTF（肿瘤治疗电场）（12.3%）、TMZ联合抗VEGF药物和TTF（5.3%），以及未同步使用TMZ（14%）。3例同时接受Bev和TTF治疗的患者被同时纳入TMZ+Bev和TMZ+TTF组分析。中位OS（图3）：TMZ 20.9个月，TMZ+Bev 16.5个月，TMZ+TTF 15.0个月，TMZ+Bev+TTF 13.0个月，未使用TMZ 5.1个月。三种TMZ治疗方案的PFS曲线相互重叠，但OS曲线提示，单独使用TMZ可能与更好的生存状况相关（与TMZ+TTF组相比，P=0.774；与其他各TMZ联合治疗方案相比，P值均＜0.05）。病情过重无法接受辅助TMZ治疗的患者，其预后极差（与TMZ+Bev+TTF组相比，P=0.316；与其余所有治疗方案相比，P值均≤0.05）。

图3. 按辅助替莫唑胺治疗方案分层的总生存期Kaplan-Meier曲线

根据六项基线预后变量和五项潜在的临床预测变量，对亚组的OS曲线进行了分层分析。年龄、性别或种族/民族方面未观察到差异。正如预期，KPS评分较高、存在MGMT启动子甲基化以及IDH突变的情况下，观察到更好的OS。更好的OS与以下因素相关：在开始疫苗注射时未使用治疗剂量地塞米松、在24周的疫苗治疗期间未出现治疗期严重不良事件或癫痫发作、在南加州临床中心接受治疗、接受了至少六个周期的辅助TMZ治疗，以及接受了八次AV-GBM-1注射。

为控制潜在的偏倚，研究采用了界标分析（表1）。在单变量分析中，MGMT甲基化和IDH突变均未达到p

表1. 单变量及多变量分析（n = 57，44例死亡），界标分析仅限于从首次接种后存活至少24周的患者（n = 49，37例死亡）。

本研究对有可用血液样本的患者（n=34）进行了分析，旨在评估疫苗接种前后体内T细胞活化情况及其与OS的关联（图4）。Elispot斑点数量在疫苗接种前后的变化虽具有统计学意义（p = 0.0275），但整体增幅有限，且仅少数患者表现出大幅增加（图4A）。疫苗接种后Elispot斑点数量最高的三名患者，其生存期分别为20.5、16.5及15.0个月。尽管数据显示Elispot数量的增加可能与生存期改善存在趋势（图4B），但此关联并未达到统计学显著性。

图4. ELISpot斑点数量与生存期的关联。（A）基线时及两次疫苗接种后的干扰素-γ ELISpot斑点数量。（B）按ELISpot数量分层的总生存期Kaplan-Meier曲线

讨论

尽管年轻、MGMT启动子甲基化及IDH突变已被既往研究确认为胶质母细胞瘤的预后因素，但本研究的单变量分析显示，其相应的生存曲线均未达到0.05的显著性阈值，且曲线分离均出现于末次疫苗接种后数月。预后因素分层分析呈现相似趋势：出现癫痫和/或中枢神经系统严重不良事件的患者在末次接种前生存状态良好，之后急剧恶化。入组时的KPS评分是唯一在最初8个月内即出现总生存曲线分离的预后变量。多变量分析支持追加AV-GBM-1注射可能带来获益——完成全部八次疫苗接种是最强的独立变量。该结果符合预期，即使在针对首次接种后存活24周的47例患者进行的界标分析中，完成八次接种在三变量模型中仍为独立变量，在五变量模型中则位列首要变量（表1）。这表明即便停止接种后疫苗仍可能带来持续获益，而继续接种则可能进一步增加获益。相比之下，相同24周内完成的六个周期替莫唑胺维持治疗并非生存的独立预测因子。

鉴于脑水肿患者常采用TMZ联合Bev的治疗方案，且其他研究也提示单用TMZ在OS方面可能略优于联合用药，因此本研究联合治疗组生存结局较差或许可以预期。亚组分析显示，替莫唑胺联合肿瘤治疗电场未表现出生存优势，可能因该亚组样本量较小（n=7）。从理论上讲，疫苗可能干扰TTF的抗肿瘤效应，但另一种可能性更大，即TTF可能对疫苗所激活的免疫细胞存在负面影响。考虑到肿瘤治疗电场最初获批用于复发场景，未来在AV-GBM-1试验中可考虑将其推迟至疾病进展时使用。

综上所述，本研究证实中位无进展生存期较历史对照提升超过50%，与既往研究一致。总生存期与以下因素显著相关（p

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来源：医学顾事