Sci Adv丨刘鲁宁等揭示致病菌“蛋白质细胞器”合成机制，为对抗肠道感染提供新靶点

摘要：在众多致病性细菌中，存在着一种名为 “乙醇胺利用微室（Eut BMC） ” 的蛋白质细胞器，它帮助细菌在哺乳动物肠道中高效利用乙醇胺作为营养来源，从而在与共生菌的竞争中占据优势，增强其致病能力。然而，这种关键细胞器是如何在细菌细胞内自组装形成的，长期以来一直是

在众多致病性细菌中，存在着一种名为 “乙醇胺利用微室（Eut BMC） ” 的蛋白质细胞器，它帮助细菌在哺乳动物肠道中高效利用乙醇胺作为营养来源，从而在与共生菌的竞争中占据优势，增强其致病能力。然而，这种关键细胞器是如何在细菌细胞内自组装形成的，长期以来一直是个谜。

近日，由英国利物浦大学刘鲁宁教授领衔的国际研究团队，在 Science Advances 上发表了一项突破性研究，

Molecular basis of the biogenesis of a protein organelle for ethanolamine utilization。研究首次系统揭示了 Eut BMC 在沙门氏菌中的生物合成机制，提出了外壳引导的组装新模型，并鉴定出关键蛋白EutQ在连接外壳与内核酶组分中的核心作用。该研究不仅深化了对细菌细胞器组装机制的理解，也为未来开发针对肠道病原菌的新型抗菌策略提供了理论依据。

乙醇胺是肠道中丰富的营养物质，来源于宿主细胞膜和菌群代谢。许多致病菌（如沙门氏菌、大肠杆菌、李斯特菌等）都能利用乙醇胺作为碳源或氮源。它们通过一个由 17 个基因组成的 eut 操纵子编码多种蛋白质，自组装形成一种多面体结构的蛋白质细胞器 ——Eut BMC ，将乙醇胺代谢途径封装在一个 “ 微工厂 ” 中，既提高代谢效率，又避免有毒中间产物对细胞造成损害。

研究团队以沙门氏菌 LT2 为模型，综合运用了分子遗传学技术、超高分辨率荧光成像、电子显微镜、核磁共振与蛋白质相互作用技术、以及人工智能 AlphaFold 蛋白结构预测和计算模拟等多种前沿技术手段，深入解析了乙醇胺利用微室关键蛋白的结构域功能，首次实时观察乙醇胺利用微室在细胞内的定位与动态组装过程。

核心发现

- 系统评估各 Eut 细胞器组成蛋白的功能：研究还系统评估了所有 17 个 Eut 蛋白在组装过程中的作用，发现多种维持 Eut BMC 结构与功能不可或缺的蛋白组分，为后续针对关键蛋白设计抑制剂提供了靶点。

- 提出 “ 外壳引导 ” 的 Eut BMC 组装新路径：通过时间序列活细胞成像，研究团队发现 Eut BMC 的组装始于外壳蛋白 EutM 在细胞极区的聚集，随后才招募内核酶蛋白。这一 “ 外壳先行 ” 的组装模式，与此前在羧酶体和其他代谢体中观察到的 “ 内核先行 ” 或 “ 同步组装 ” 模式截然不同，揭示了细菌细胞器组装路径的多样性。

- 鉴定 EutQ 为连接外壳与内核的关键连接蛋白：研究首次明确 EutQ 是一个兼具结构与催化功能的多功能蛋白。其 N 端结构域通过四个 α 螺旋（ H1–H4 ）分别与外壳蛋白（ EutL 、 EutM ）和内核酶（如 EutC 、 EutE ）结合，起到 “ 分子桥 ” 的作用。其 C 端具有乙酸激酶活性，负责在 Eut BMC 内部生成 ATP ，为代谢反应提供局部能源。当缺失 EutQ 或其 N 端结构域时，外壳与内核在细胞内发生空间分离，无法形成完整 Eut BMC 。

- 揭示内核酶具有 “ 液态凝聚 ” 特性：通过荧光漂白恢复技术，研究人员发现 Eut BMC 内的酶组分具有较高的流动性，表现出液态冷凝物的物理特性，这与真核生物中无膜细胞器的性质相似，说明细菌也利用 “ 液 - 液相分离 ” 机制来构建和维持其蛋白质细胞器。