重塑肿瘤免疫微环境！福建医科大学发文：克服肿瘤免疫治疗耐药性的新策略

摘要：子宫内膜癌（EC）是一种与代谢失调密切相关的女性恶性肿瘤。大多数子宫内膜癌患者对免疫治疗反应不佳，这凸显了在代谢与免疫调节的交叉领域寻找新的治疗靶点的必要性。

【导读】子宫内膜癌（EC）是一种与代谢失调密切相关的女性恶性肿瘤。大多数子宫内膜癌患者对免疫治疗反应不佳，这凸显了在代谢与免疫调节的交叉领域寻找新的治疗靶点的必要性。

近日，福建医科大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Antagonism of estrogen-related receptor-α inhibits mitochondrial oxidative phosphorylation and reduces M2 macrophage infiltration in endometrial cancer”，本研究揭示了 ERRα 代谢轴在重塑子宫内膜癌免疫微环境中的关键作用，为线粒体脂质代谢与巨噬细胞介导的免疫抑制之间的联系提供了机制性证据。本研究结果为开发靶向代谢 - 免疫相互作用的联合疗法奠定了理论基础，为克服子宫内膜癌免疫治疗耐药性提供了策略。

背景知识

过去三十年间，子宫内膜癌（EC）的总体发病率上升了 132%，且诊断年龄有年轻化的趋势。早期子宫内膜癌患者的 5 年生存率为 74% 至 91%，而 III 期患者的 5 年生存率为 57% 至 66%。值得注意的是，IV 期患者的 5 年生存率仅为 20% 至 26%。先前的研究表明，雌激素相关受体α（ERRα/ESRRA）在子宫内膜癌中高表达，并通过调节脂质重编程促进子宫内膜癌的侵袭和转移。此外，ERRα 转录调控线粒体代谢途径，包括氧化磷酸化（OXPHOS）、三羧酸循环和脂肪酸β氧化。CLs是线粒体内膜的重要脂质成分，在包括线粒体电子传递链和氧化磷酸化在内的代谢过程中发挥着关键作用。PTPMT1是一种位于线粒体内的酪氨酸磷酸酶，通过控制 CL 生物合成对线粒体形态和代谢的调节至关重要。PTPMT1 高表达水平与癌症患者的肿瘤晚期阶段、侵袭性肿瘤表型以及不良预后相关。此外，先前的一项研究表明，ERRα 的上调可增强乳腺癌细胞中的 CL 合成。另一项研究报道，由 CL 毒性诱导的线粒体自噬可显著抑制胰腺癌、肺癌和结肠癌的发生。然而，ERRα 与 PTPMT1 之间的关系尚不清楚，ERRα 是否通过 PTPMT1 调节 CL 并进而影响子宫内膜癌（EC）中的线粒体功能也未知。

卡芦单抗与 XCT790 联合使用可抑制肿瘤生长和进展

研究人员之前在荷瘤小鼠中构建了 KLE CDX 模型。在此模型基础上，通过慢病毒转导生成了 CDX-ovERRα、CDX-siERRα、CDX-ovPTPMT1 和 CDX-siPTPMT1 模型，并将其皮下注射到裸鼠体内以评估其致瘤性。结果表明，CDX-ovERRα 和 CDX-ovPTPMT1 组的肿瘤生长显著加快，体积明显增大，与 NC 组相比差异显著。相反，CDX-siERRα 和 CDX-siPTPMT1 组的肿瘤生长明显减缓，体积显著缩小。研究人员还对石蜡包埋的肿瘤切片进行免疫组化分析显示，与 NC 组相比，CDX-ovERRα 和 CDX-ovPTPMT1 组的肿瘤样本中 ERRα、PTPMT1、CCL2 显著上调，M2 巨噬细胞浸润增强。随后，研究人员将 KLE-NC 细胞皮下注射到裸鼠体内以诱导皮下肿瘤形成并评估药物疗效。结果表明，单独使用 XCT790或卡芦单抗与 NC 组相比，显著降低了肿瘤体积，下调了 CCL2 表达，并减少了 M2 巨噬细胞浸润。此外，与 NC 组相比，用卡芦单抗或 XCT790 治疗的小鼠血清 CCL2 水平显著降低。总体而言，卡芦单抗和 XCT790 联合治疗表现出协同效应，在所有组中显示出最小的肿瘤、最低的 CCL2 表达和 M2 巨噬细胞浸润，以及血清 CCL2 水平最显著的降低。