摘要：想象一下，你正过着平凡的生活，突然间，手脚开始麻木，头晕目眩，甚至记忆力衰退。这些症状听起来像中风或神经问题，但对一些人来说，它可能是Waldenström巨球蛋白血症（WM）的一种罕见并发症——Bing-Neel综合征（BNS）。这种病会让癌细胞悄无声息地渗
想象一下，你正过着平凡的生活，突然间，手脚开始麻木，头晕目眩，甚至记忆力衰退。这些症状听起来像中风或神经问题，但对一些人来说，它可能是Waldenström巨球蛋白血症（WM）的一种罕见并发症——Bing-Neel综合征（BNS）。这种病会让癌细胞悄无声息地渗入大脑和脊髓，带来严重的神经损伤。过去，治疗BNS就像在迷雾中前行，传统化疗效果有限，生存率不高。但现在，一项日本的多中心回顾性研究带来了新光亮：一种名叫Tirabrutinib的药物，作为单药疗法，似乎能有效控制病情，还保持了良好的安全性。这项研究涉及21名患者，数据显示响应率高达100%，30个月生存率超过90%。这意味着什么？它能成为BNS患者的可靠选项吗？我们一步步来看。
先说说WM和BNS的基本情况。WM是一种罕见的血液癌症，主要影响骨髓里的B细胞，导致它们产生过多的IgM抗体。这种病通常进展缓慢，患者可能活很多年，但大约1%的WM患者会发展出BNS。BNS的“狡猾”在于，它不是癌细胞变大变猛，而是直接入侵中枢神经系统（CNS），比如大脑、脊髓或脑脊液（CSF）。结果呢？患者会出现各种神经症状：感觉麻木、肌肉无力、走路不稳、面部神经问题，甚至认知障碍或癫痫。诊断起来也不容易，需要检查CSF里的细胞、流式细胞术、基因突变（如MYD88 L265P），或者MRI影像显示脑部异常。
为什么BNS这么棘手？因为许多药物难以穿过血脑屏障，这个天然“防火墙”保护大脑免受有害物质入侵。传统化疗，比如用苯达莫司汀或利妥昔单抗，3年生存率只有60%，很多患者在诊断后2年内就因病情进展离世。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）类药物成了焦点。第一代如伊布替尼（Ibrutinib），一项研究显示它能让86%的BNS患者症状改善，2年无事件生存率（EFS）达80%。第二代如泽布替尼（Zanubrutinib），也显示出高疗效和可控副作用。但这些药在不同地区的可用性有限，尤其在日本，医生们需要本土证据。
这就引出了Tirabrutinib。这是一种日本开发的第二代BTKi，已获批用于WM和原发性中枢神经系统淋巴瘤。它的优势在于高选择性，能精准阻断癌细胞信号通路，同时减少对其他组织的干扰。更重要的是，它的中枢神经渗透率高达13%-18%，意味着能有效到达大脑。之前的研究主要是小样本或个案报告，缺乏系统数据。于是，日本的20多家医院联合起来，开展了这个多中心回顾性研究，收集了21名BNS患者的真实世界数据，包括之前发表的病例但延长了随访时间。
研究怎么做的？他们纳入了至少用过一次Tirabrutinib的BNS患者。诊断标准分两类：确切诊断（CSF细胞学阳性、流式细胞术显示克隆B细胞、CSF中MYD88 L265P突变，或脑组织活检确认癌细胞浸润）和可能诊断（基于影像异常和排除其他疾病）。所有患者都从医疗记录中提取数据，包括WM诊断时间、BNS症状、之前治疗、Tirabrutinib用药情况、响应评估和副作用。响应标准参考国际WM指南：完全缓解（CR）需症状消失、影像改善、CSF清除癌细胞；部分缓解（PR）需至少50%改善。安全性用CTCAE标准评估，统计用Kaplan-Meier方法计算EFS和总生存率（OS）。
患者群体是怎样的？21人中，14人是男性，中位年龄在WM诊断时是61岁，BNS诊断时63岁。从WM到BNS的中位间隔是41.3个月，有6人（28.6%）在WM诊断时就同时发现BNS。其他15人之前接受过1-5线WM治疗。症状方面，感觉障碍最常见（71.4%），其次是运动障碍（66.7%）、共济失调（38.1%）。16人有确切诊断，5人是可能诊断。在确切诊断中，15人CSF细胞学阳性，9人流式细胞术阳性，8人中7人有CSF MYD88 L265P突变。3人通过脑或马尾活检确诊。影像学上，许多人有脑实质肿块、脑膜强化或脊髓信号异常。
Tirabrutinib的起始剂量多为480mg/天，部分患者因年龄或副作用从320mg开始。18人可评估响应（3人排除：1人用药后立即停药，2人数据不全）。结果惊人：所有18人都响应了！整体响应率（ORR）100%，其中10人（55.5%）达到CR。从用药到最佳响应中位时间是5个月（0.2-44.9个月）。在观察期（中位30.9个月），18人继续用药无BNS进展，只有3人停药：2人因BNS进展，1人因WM进展（但BNS仍CR）。那2人转用伊布替尼+利妥昔单抗，1人控制住，1人未响应去世。整体上，30个月EFS是90.5%，OS是90.2%。从BNS诊断算起，30个月OS更高达95.2%。
血液学响应呢？在可评估的18人中，16人IgM水平下降，8人达到主要响应（下降≥50%），2人次要响应（25%-50%）。这表明Tirabrutinib不只控制BNS，还能缓解WM本身。
安全性如何？16人（76.2%）有任何级别不良事件（AE），但严重（≥3级）只有7人（33.3%）。常见AE包括中性粒细胞减少（14.3% ≥3级）、贫血（9.5% ≥3级）、肺炎（9.5% ≥3级）。皮肤疹3人（全2级），通过减量或暂停处理。没人因AE永久停药。相比伊布替尼，这里的停药率低，可能因为Tirabrutinib选择性更高，减少了心脏或出血风险。
为了让大家更直观地理解，我来分享一个基于研究的典型案例（化名）。李先生，65岁，WM诊断5年后出现腿部麻木和平衡问题。MRI显示脑膜强化，CSF检查确认MYD88突变阳性B细胞——典型的BNS。他之前用过化疗，但效果不持久。开始Tirabrutinib 480mg/天后，3个月内症状明显改善：走路稳了，麻木减轻。6个月时，MRI正常，CSF清澈，达到CR。现在随访3年，他仍在用药，生活质量大幅提升。只有轻微贫血，通过调整饮食控制住了。这个案例反映了许多患者的经历：快速响应，持久控制，没大副作用。
为什么Tirabrutinib这么有效？两大原因。第一，高CNS渗透率，让药物直达战场。第二，第二代BTKi的AE谱更好，患者能长期坚持。研究对比了伊布替尼：那里有2/28人因AE停药，这里零。泽布替尼的研究也类似，但Tirabrutinib在日本更易获取。
当然，研究有局限。小样本（21人），回顾性设计，可能有偏差。MYD88测试不全，只有少数人做了BM和CSF对比，有些不一致（可能因敏感度低）。没测CXCR4突变，也没用更先进的检测如数字PCR。响应评估没强制要求CSF复查，CR定义相对宽松。确切和可能诊断混用，可能影响精确性。
尽管如此，这项研究还是给BNS患者带来了实打实的希望。它证明Tirabrutinib单药疗法耐受好、疗效持久，能作为一线或后续选项。未来，需要前瞻性、大样本研究确认，尤其对比其他BTKi。对于医生，这提供了一个实用工具；对于患者，它意味着多一种武器对抗这个“隐形敌人”。
如果你或家人有类似症状，早诊早治是关键。咨询血液科专家，了解基因检测和新型药物。医学在进步，BNS不再是绝境——Tirabrutinib就是证明。(本文根据最新研究结果或真实病例撰写,仅供参考。如有健康问题,请遵医嘱。)
参考资料：Saburi M, Masunari T, Fukuhara N, Inagaki Y, Shimura A, Imoto N, Hasegawa Y, Hagihara M, Kobayashi N, Kumekawa H, Nakazawa H, Miyazaki K, Kawakita T, Isshiki T, Katsube A, Fujisawa S, Horigome Y, Koba Y, Jinnouchi F, Sekiguchi N. The Impact of Tirabrutinib Monotherapy for the Treatment of Bing-Neel Syndrome: A Multicenter Retrospective Study. Am J Hematol. 2025 Oct;100(10):1912-1915. doi: 10.1002/ajh.70029. Epub 2025 Aug 2. PMID: 40751704; PMCID: PMC12417752.
来源：康讯士一点号
