万云乐教授：结直肠癌肝转移的外科策略及思考

摘要：2025年3月7~8日，2025 POST-ASCO GI会议在广州召开。中山大学附属第六医院万云乐教授进行报告，向我们分享了关于结直肠癌肝转移的外科策略及思考。本文整理报告要点，以飨读者。

2025年3月7~8日，2025 POST-ASCO GI会议在广州召开。中山大学附属第六医院万云乐教授进行报告，向我们分享了关于结直肠癌肝转移的外科策略及思考。本文整理报告要点，以飨读者。

专家简介

万云乐教授

外科学博士，教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

中山大学附属第六医院肝胆胰脾外科主任

社会任职：

中国医师协会器官移植医师分会委员中国研究型医院学会移植医学专业委员会委员广东省基层医药学会转移性肝癌专业委员会主任委员广东省健康管理学会肝胆胰微创专业委员会副主任委员广东省肝脏病学会肝衰竭与人工肝专业委员会副主任委员广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会副主任委员广东省保健协会甲状腺疾病保健分会副主任委员广东省医师协会肝胆外科ERAS学组副组长广东省医师协会外科医师分会常委广东省医学会肝胆外科分会常委广东省医师协会肝胆外科医师分会常委广东省健康管理学会肝胆病学专业委员会常委广州市医师协会乳腺病分会常委广州抗癌协会乳腺癌专业委员会常委广东省健康管理学会乳腺病学专业委员会委员广东省医师协会甲状腺分会委员广东省医师协会肝病专科医师分会委员广东省抗癌协会肝癌专业委员会委员

一、结直肠癌肝转移治疗仍然任重而道远

随着生物医学，信息学，物理工程学，计算机科学和肝脏解剖学的深度融合，肝脏外科已经进入了全新的精准时代。对肝细胞癌生物学特性和转移复发机制的研究成果，肝脏外科界已然认识到“肿瘤学根治和器官功能保护”的重要性，和强调多学科综合治疗和个体化治疗的必要性。就肝脏外科技术上来讲，无论困难的肝切除，还是增加功能肝体积和极量肝切除技术肝移植技术中的血管重建技术等，肝切除几乎无所不能。腔镜技术的发展更是带来了肝切除领域的新突破，腔镜下扩大左肝切除、中肝、ALPPS等技术的应用，使得手术更加微创、精准，同时也拓宽了手术适应证。

然而，近十年我国肝癌总体生存率虽然有所提升，但5年生存率仍远低于邻国日本和韩国。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官。就结直肠癌肝转移的治疗来说，仍然任重道远。15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另有15%～25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%～90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率＜5%，而肝转移灶能完全切除(或NED状态)患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%～57%[1-5]。

在结直肠癌肝转移的患者中，存在“幸运”与“不幸”的两极分化。部分患者肿瘤可切除，预后相对较好，而部分患者则面临肿瘤不可切除的困境，预后较差。这种分化，往往取决于肿瘤的生物学行为、基因状态以及治疗策略的选择。

2024年肠癌肝转移ESMO分型是基于肿瘤的可切除性、肿瘤生物学行为（基因状态）以及治疗策略的综合考量，这种分型有助于我们更精准地评估患者预后，制定个体化的治疗方案。外科治疗需遵循三大原则：转化治疗优先、liver-first approach、充分保留肝实质。手术并非越大越好，切缘大于1 mm即可。

二、初始不可切除——并不等于不可治

对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，不应轻易放弃。通过系统的转化治疗，部分患者可以实现肿瘤降期，从而获得手术机会（图1）。研究表明，转移灶数量及大小等因素不影响CRLM的转化成功率[6]；多发CRLM通过手术切除也可获得长期生存[7]。Villard等的回顾性队列研究纳入1023例结直肠癌肝转移患者，其中100例(10%)接受转化化疗，随后31例(31%)患者接受肝切除。结果显示，转化治疗成功患者与转化治疗期间进展的患者在年龄、突变状态和抗EGFR药物治疗方面存在差异；转化治疗成功患者的mOS为24个月，转化治疗失败患者的mOS为14个月；对于不可切除CRLM患者mOS为12个月[6]。徐达等的回顾性分析中，多发CRLM组5和10年生存率和无复发生存率分别可达到41.1%、29.9%和18.5%、15.4%[7]。

图1. 多发CRLM患者，肝转移灶最大径76 mm。2013年8月10日~9月12日，西妥昔单抗+FOLFOXIRI治疗4疗程，转移灶均显著缩小，部分消失，PR（肝转移灶最大径缩小为39 mm）。手术切除后继续转化治疗，期间历经微波消融，维持化疗。至2024年12月随访11年，患者状况良好，未见肿瘤复发转移征象。

在CRLM的治疗中，必须强调多学科治疗（MDT）模型的重要性[8]，尤其需要重视规范化的MDT转化治疗。同时，我们也应该思考，对于转化治疗成功的患者，等待或观察策略是否适用？哪些人群适用？影像学上如何判断？

三、寡转移之可切除——不等于外科干预获益

结合本科室的经典病例，万云乐教授探索了可切除寡转移外科干预的获益情况。某些情况下，即使肿瘤可切除，也不一定能够带来生存的获益。鉴于胆管系统解剖的复杂性，当存在肝转移癌胆管受累时，即使是肝寡转移灶，也必须高度重视转化治疗(图2)。

图2. 肝转移癌胆管受累

另外，对于特定位置的寡转移灶，例如孤立血管旁病灶，如何抉择（图3）？邻近大血管的病灶，如何处理才能给患者的生存获益最大化？此时需思考，对于转化有效、毗邻血管的病灶，如何在“肿瘤根治（R0切除）”与“肝实质保留（标准R1切除）”以及“将肿瘤从主要肝内血管分离的R1切除（R1Vasc）”之间权衡？例如，是否可采用R1Vasc切除联合消融等精准术式，既保证肿瘤控制，又避免过度切除肝组织？这正是血管旁病灶处理的策略抉择关键。

图3. 孤立血管旁病灶的治疗抉择

研究表明，R1Vasc手术可实现与R0切除相当的疗效[9-10]。将结直肠癌肝转移瘤从肝内血管分离，有助于提高患者的肿瘤可切除性及切除安全性（保留肝实质）[9]。而肝实质R1切除是CRLM预后不良的独立危险因素[10]。对与肝内血管相邻的CRLM，可通过术前化疗以达到非解剖性肝切除，提高患者手术切除率。另外，R1Vasc切除联合血管床微波治疗可否降低手术局部复发和延长生存，有待研究进一步探讨。

四、CRLM术后复发是大概率事件——手术并非万能

CRLM术后复发是大概率事件，我们必须认识到手术并非万能。虽然肝切除术后复发率＞50%[11]，且重复肝切除仍可为部分患者带来生存获益。但技术可切除不等于肿瘤生物学可切除。判断患者能否从手术切除中获益，达到“无疾病证据状态（NED）”，需进行影像精准评估和基因状态精准评估。

有研究探索了KRAS基因突变对可切除结直肠癌肝转移治疗，结果显示，RAS突变预示着结直肠癌肝转移根治性切除后的早期肺复发和较差的生存率[12,13]。一项纳入1357例不同KRAS基因状态的结直肠癌肝转移患者回顾性研究显示，RAS基因突变状态仍然是潜在可切除CRLM患者预后不良的一个独立的预测因子[14]。Brudvik等建议，基于（K）RAS基因突变型的肿瘤患者存在术后高复发风险。在实践中，我们应谨慎地治疗RAS突变的患者，不建议解剖性肝切除。在解剖学上可能的情况下，我们建议RAS突变结直肠癌肝转转移患者进行更宽的切除(15 mm而不是10 mm)和消融(10 mm而不是5 mm)[15]。

BRAF V600E突变与肝切除术后极差的中位RFS以及更高的复发和死亡概率相关（图4）[16]。BRAF V600E突变不仅是一个比KRAS更强的预后因素，而且是整个队列（包括性别、年龄、肿瘤原发部位、肿瘤大小、异时性肝转移等高危因素）中最强的预后决定因素[17]。因此，在实践中，我们应谨慎地选择外科治疗BRAF突变的结直肠癌肝转患者，应以综合治疗为主[16-17]。

图4. BRAFV 600E突变与肝切除术后极差的中位RFS以及更高的复发和死亡概率相关

此外，KRAS状态不影响R0切除的局部复发风险。相反，R1vasc与R1par比较，KRAS突变者局部复发风险降低，而KRAS野生型增加[18]。

总之，无论是多发病灶、散在病灶，还是转化治疗过程中新发的可切除病灶，或Kras、BRAF突变的可切除病灶，我们需重视综合考虑患者的具体情况，重视肿瘤生物学特性，谨慎选择手术治疗。

五、CRLM组织生长类型与外科治疗抉择

1.CRLM组织生长类型

2001年，比利时病理学家Vermeulen PB根据肝转移病灶的边界生长形态，将结直肠癌肝转移病灶大致分为三种类型：纤维组织增生型、向外推动型和替代型。但实际上肝转移组织生长形态可能更加复杂，不同的形态特征对系统性治疗的反应并不相同，手术切除后复发和OS、DFS也不相同。结直肠癌肝转移的生长模式可作为判断复发风险和生存的标志（图5）[19]。