PARG抑制剂DAT-2645治疗乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肠癌等实体瘤

摘要：DAT-2645是丹擎医药自主研发的一种全新结构的、高选择性的口服小分子聚ADP核糖水解酶（PARG）抑制剂，通过合成致死的机制特异性地杀伤携带特定DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞，其适应症包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结直肠癌等。临床前

DAT-2645是丹擎医药自主研发的一种全新结构的、高选择性的口服小分子聚ADP核糖水解酶（PARG）抑制剂，通过合成致死的机制特异性地杀伤携带特定DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞，其适应症包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结直肠癌等。临床前研究结果显示，DAT-2645在治疗携带BRCA1/2功能缺失性突变和/或同源重组缺陷（HRD）的多种晚期或转移性实体瘤中展现出显著的肿瘤杀伤作用。

研究药物：DAT-2645片（I期）

试验类型：单臂试验

适应症：晚期/转移性实体瘤（二线及以上）

申办方：北京丹擎医药科技有限公司

用药周期

DAT-2645片的规格：25mg，100mg；用法用量：口服。在剂量递增阶段，C0D1以单次口服药物的形式给药，剂量为所加入剂量组设定的剂量。在无DLT的情况下，7天后开始每天口服1次，3周为1个周期。在剂量扩展阶段，C0D1每日口服1次，3周为1个周期。

入选标准

1、自愿参加临床研究，并签署书面知情同意书，能够遵守临床访视和研究相关的程序。

2、签署知情同意书时年龄≥18周岁，男女不限。

3、研究人群：经验证过的检测方法确定存在同源重组缺陷（HRD）的实体瘤。HRD+至少包含以下结果之一：BRCA1/2功能缺失突变（指致病或疑似致病突变，胚系或体系突变均可）；经验证的检测方法检测其他HRD阳性（国内尚未批准商业化试剂盒，需第三方检测机构进行方法验证）；携带BRCA突变、其他HRD+或BRCA突变/其他HRD+共存在的患者，均可入组。以上检测项目接受既往二代测序（NGS）检测结果。如既往检测方法非NGS，需重新检测。

4、第1部分：剂量递增阶段：经标准治疗失败、不能耐受标准治疗、或不愿意接受标准治疗的携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的晚期或转移性实体瘤患者，PARP抑制剂经治进展或非因毒性反应不适合PARP抑制剂的也可以入选。第2部分：剂量扩展阶段：除满足剂量递增阶段及其他入选标准的的要求外，各队列的肿瘤类型限定如下：队列A：携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的Her-2(-)的晚期或转移性乳腺癌，且需经至少1线前线治疗；队列B：携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的前列腺癌或胰腺癌患者；队列C：携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌及其他实体瘤。

5、至少1处可测量病灶（根据RECIST v.1.1标准）。

6、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分0-2分。

7、预计生存时间不少于3个月。

8、骨髓储备和器官的功能水平必须符合下列要求（无正在进行的持续性支持性治疗）：骨髓储备（首次给药前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥100×109/L，以及血红蛋白（HGB）≥90 g/L；凝血功能：凝血酶原时间（PT）延长＜1.5×正常值上限（ULN），以及国际标准化比值（INR）＜1.5（受试者正在接受抗凝治疗除外）。肝脏功能：白蛋白≥30g/L; 总胆红素（T-BIL）＜1.5×ULN（＜3.0×ULN仅针对伴Gilbert’s综合征患者）；ALT或AST＜2.5×ULN，如肝癌或有肝转移，则ALT或AST＜5×ULN；肾功能：肌酐≥1.5ULN或肌酐清除率≥60 mL/min（采用Cockcroft -Gault 公式）。

9、育龄期女性筛选期内血清妊娠检查为阴性。

10、育龄期女性受试者和配偶为育龄期女性的男性受试者必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠且有效的的避孕方法（包括禁欲、男性输精管结扎术、女性绝育、有效的宫内节育器和有效的避孕药具等）。

排除标准

1、首次给药前2周或5个半衰期接受了小分子靶向治疗。

2、首次给药前4周接受了抗肿瘤生物药治疗（包括免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联药物[ADC]）、大手术、放疗（如果首次给药前超过14天接受了非靶病灶的姑息放疗，可以入组）。

3、已接受过PARG抑制剂治疗。

4、伴有活动性中枢神经系统转移灶（仅在剂量扩展阶段可纳入无症状的CNS转移瘤及既往接受过治疗的乳腺癌脑转移患者）。

5、在入组前3年内有其他恶性肿瘤史者（以下肿瘤疾病除外：皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌）。

6、有严重的心脑血管疾病史。

7、未能控制的活动性感染。

8、有临床意义的活动性吞咽困难或影响药物吸收的胃肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征，首次给药前6个月内无肠梗阻病史。

9、已知患有间质性肺病、肺间质纤维化。