ADC药物德曲妥珠单抗（DS-8201）联合化疗±K药治疗HER2阳性胃癌

摘要：HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在全球约20%的胃癌患者中过表达或扩增状态。在国内，约12%-13%的胃癌患者为HER2阳性。HER2已成为胃癌的重要生物标志物，HER2过表达或扩增状态可预测患者对HER2靶向治疗的反应。

HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在全球约20%的胃癌患者中过表达或扩增状态。在国内，约12%-13%的胃癌患者为HER2阳性。HER2已成为胃癌的重要生物标志物，HER2过表达或扩增状态可预测患者对HER2靶向治疗的反应。

德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，英文商品名：Enhertu，代号：DS-8201）是一种靶向HER2的抗体-药物偶联物（ADC），具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的人源化抗-HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（mAb），通过稳定的基于四肽的连接子与膜渗透性拓扑异构酶I抑制剂DXd（依沙替康的衍生物）共价连接，可在肿瘤细胞内被选择性裂解。由于基于四肽的可裂解连接子与小分子药物在血浆中稳定，小分子药物在体循环中的释放量极少。释放的药物载荷进入细胞核并破坏细胞内的脱氧核糖核酸（DNA），导致细胞死亡。该药已有多个适应症在全球多个国家和地区获批上市，包括乳腺癌（中国）、肺癌（中国）、胃癌（中国）、实体瘤等。

帕博利珠单抗（商品名：Keytruda/可瑞达；通用名：Pembrolizumab；代号：MK-3475，俗称K药）是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，主要通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，来激活T淋巴细胞，增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。

研究药物：德曲妥珠单抗+化疗±帕博利珠单抗（III期）

登记号：CTR20250981

试验类型：平行分组（VS 化疗+曲妥珠单抗±帕博利珠单抗）

适应症：HER2阳性胃或胃食管结合部癌（一线）

申办方：Daiichi Sankyo, Inc./第一三共（中国）投资有限公司/Baxter Oncology GmbH

用药周期

注射用DS-8201a 100mg的规格：100mg/瓶；用法用量：5.4mg/kg，静脉输注；用药时程：每3 周给药一次。

帕博利珠单抗的规格：100MG/瓶；用法用量：200mg ，静脉输注；用药时程：每3周给药一次，最多35个周期。

奥沙利铂注射液的规格：10mL:50mg；用法用量：130mg/m2/天，静脉输注；用药时程：每3周给药一次，最多8个周期。

卡培他滨片的规格：150mg、500mg；用法用量：750mg/m2/天，口服，每日两次；用药时程：每3周给药一次，第1天至第14天。

顺铂注射液的规格：50ml:50mg；用法用量：80mg/m2/天，静脉输注；用药时程：每3周给药一次，最多6个周期。

注射用曲妥珠单抗的规格：440mg/20ml；用法用量：8mg/kg，静脉输注；用药时程：每3周给药一次。

入选标准

1、在HER2和PD-L1 CPS中心检测前，在组织预筛选ICF上签名并注明日期。在开始任何试验特定的资格认证程序之前，在主筛选ICF上签名并注明日期。在进行任何PGx程序之前，在可选的PGx ICF（包含在主筛选ICF中）签名并注明日期。

2、签署ICF当日年龄≥18岁的成人受试者。如果参加试验的法定同意年龄大于18岁，则遵循当地法规要求。

3、经病理报告组织学证实患有既往未经治疗的不可切除局部晚期或转移性胃或GEJ腺癌。允许既往围手术期和/或辅助治疗背景下的治疗，前提是围手术期或新辅助治疗结束距复发性疾病诊断时间间隔>6个月。注：既往（新）辅助治疗背景下使用IO（即抗PD-1/PD-L1）治疗，如果IO 治疗结束距复发性疾病诊断时间间隔＞6个月，则允许入组。

4、通过对用于诊断局部晚期或转移性疾病的新采集的（空芯针穿刺活检、切开活检、切除活检）或现有肿瘤组织进行前瞻性中心检测，经中心实验室确定为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH阳性）胃或GEJ癌（根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会GC分类）。注：可以接受之前用于诊断或手术活检（既往未接受过放疗）而采集的存档样本。有关肿瘤组织提交的详细信息请参见研究实验室手册。

5、所有受试者必须提供肿瘤样本进行组织IHC染色，以便由中心实验室确定HER2表达、PD-L1 CPS和其他相关指标。强制性FFPE样本可以来自原发肿瘤或转移瘤活检。肿瘤含量有限的样本（由中心实验室确定）以及细胞学样本不足以确定肿瘤HER2和PD-L1状态。

6、至少有一个由研究者根据RECIST v1.1评估的基于CT或MRI的可测量靶病灶。位于既往放疗区域的病灶如果证实出现进展，该病灶可视为可测量病灶。

7、随机化前28天内LVEF≥50%。

排除标准

1、既往接受过其他HER2靶向治疗（包括ADC）。

2、上消化道生理性不完整（即导致吸收不良的重度克罗恩病）或存在妨碍口服化疗药物（即卡培他滨）的吸收不良综合征。

3、已知DPD酶缺乏。注：DPD酶缺乏的筛查仅适用于在DPD检测作为SoC的地区/国家且患者DPD状态未知的情况。对于DPD检测并非SoC的地区/国家，应遵循当地实践。

4、根据当地说明书，存在曲妥珠单抗、5-FU、卡培他滨、顺铂或奥沙利铂治疗的禁忌症。

5、存在心肌梗死（随机化前6个月内）或症状性充血性CHF（纽约心脏病协会心功能分级II至IV级）病史。筛选时肌钙蛋白水平高于ULN（由生产商定义）且无任何心肌梗死相关症状的受试者，应在筛选期间进行心脏科会诊以排除心肌梗死。

6、根据筛选时三次重复12导联心电图检查的平均值，校正的QT间期（QTcF）延长至>470ms（女性）或>450ms（男性）。

7、有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史，目前患有ILD/非感染性肺炎，或在筛选时存在无法通过影像学检查排除的疑似ILD/非感染性肺炎。

8、并发肺部特异性临床重大疾病，包括但不限于任何潜在肺部疾病（例如，在试验随机化前3个月内出现的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、胸腔积液等）。