摘要：贫血在慢性肾脏病（CKD）患者中很常见，而与透析依赖的CKD（DD-CKD）患者相比，非透析依赖的CKD（NDD-CKD）患者的贫血风险更不容小觑，其患病率会随着CKD病程进展而逐渐升高。
贫血在慢性肾脏病（CKD）患者中很常见，而与透析依赖的CKD（DD-CKD）患者相比，非透析依赖的CKD（NDD-CKD）患者的贫血风险更不容小觑，其患病率会随着CKD病程进展而逐渐升高。
近年来，随着更多循证研究的发布，NDD-CKD贫血患者的优化治疗策略也有许多可探讨之处。
是患者死亡的独立危险因素[1]。研究提示，我国NDD-CKD患者贫血患病率为28.5%~94.9%[1]。其贫血并发症表现为“一高三低”的态势，即患病率高、知晓率低、治疗率低、达标率低。我国多中心横断面调查显示，随着CKD进展，贫血的知晓率逐渐增加，CKD 1~5期贫血知晓率分别为43.9%、55.2%、61.4%、73.2%和82.4%，贫血治疗率分别为19.4%、11.4%、26.9%、46.3%和73.0%[2]。如将血红蛋白（Hb）靶目标值定为110~120g/L，则仅有8.2%的患者达标，如果将Hb靶目标值定为100~120g/L，也仅有26.4%的患者达标[2]。因此，有必要加强肾性贫血的认知和宣传，提高公众对肾性贫血的认知水平，达到早诊早治的目的。目前，我国近50%的NDD-CKD患者在Hb[2]。有研究显示，与Hb水平在100-110g/L的患者相比，Hb*的风险显著升高（风险比2.52），90-100g/L的患者差异虽不显著但也呈风险更高趋势（风险比1.48），提示NDD-CKD患者需尽早接受贫血治疗（表1）[3]。表1 开始接受贫血治疗的NDD-CKD患者根据Hb水平分组后的肾脏事件*风险对比① 患者偏向于口服给药(可及性、便利性、易于管理、储存要求较低)
③ 在使用铁剂或需要增加铁剂用量时，存在挑战
④ ESA低反应或治疗不耐受
⑤ 慢性炎症状态(CRP≥3mg/dL)
图1 对于NDD-CKD或PD患者，可考虑使用HIF-PHI作为起始治疗的情况
从循证证据来看，口服给药的HIF-PHI更易被患者接受。一项日本研究显示，在治疗开始后6个月停药的累计发生率来看，相较于ESA（91.8%）和静脉铁剂（97.5%）等治疗，HIF-PHI的停药发生率在数值上更低（46.4%），HIF-PHI组患者的平均Hb水平数值上更高[5]。近期也有研究提示，对于NDD-CKD患者，HIF-PHI在降低铁调素方面比红细胞生成刺激剂（ESA）和安慰剂更具优势，可以通过改善铁代谢的机制综合改善贫血[6]。从药物机制来看，HIF-PHI通过抑制脯氨酰羟化酶（PH）的活性来抑制HIF的降解，稳定HIF-1α和HIF-2α的水平，增加促红细胞生成素（EPO）及其受体的产生和调节铁稳态，从而促进红细胞生成，同时还具有改善铁转运和铁利用率的作用，已被多项研究证实具有明确的贫血持续改善作用和治疗安全性[7]。HIF-PHI和ESA之间或不同类型HIF-PHI之间对铁调素的影响是否具有差异，目前尚缺乏头对头研究数据。我国一项荟萃分析比较了五种HIF-PHI**、两种ESA和安慰剂对NDD-CKD贫血患者中铁代谢的影响[6]，结果提示，与安慰剂相比，4种HIF-PHI可显著降低铁调素水平，且该4种HIF-PHI之间降低铁调素水平没有统计学差异（图2）。图2 不同干预措施中降低铁调素和提高Hb的有效性的成对比较
下三角区域显示八种干预措施在降低铁调素有效性方面的两两比较结果，上三角区域显示八种干预措施在升高血红蛋白有效性方面的两两比较结果。当均数差的95%CI不包含0时，认为两种干预措施之间的差异具有统计学显著性。#，表示与安慰剂相比有显著差异。*，表示与ESA相比有显著差异。
总结
NDD-CKD患者接受贫血治疗的获益毋容置疑，然而其诊治现状仍有许多可改善之处，HIF-PHI因其口服优势、确切的疗效和安全性证据，通过多途径改善贫血，给患者带来生理和心理上的多种获益。希望通过合理应用此类药物，给NDD-CKD贫血患者的治疗带来更有力的促进作用。
* 肾脏事件定义：开始肾脏替代治疗、血清肌酐水平翻倍，以及估算的肾小球滤过率低于6.0mL/min/1.73m²。
** 包括罗沙司他、恩那度司他、达普度司他（Daprodustat）、伐达度司他（Vadadustat）、德度司他（Desidustat），后三者目前系中国大陆地区未获批产品。
参考文献
1.金海姣,王琴,倪兆慧.非透析慢性肾脏病患者贫血长期管理的探索.中国实用内科杂志, 2023, 43(07): 556-559+566.
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3.Akizawa T, Tsubakihara Y, Hirakata H, et al. A prospective observational study of early intervention with erythropoietin therapy and renal survival in non-dialysis chronic kidney disease patients with anemia: JET-STREAM Study. Clin Exp Nephrol. 2016 Dec;20(6):885-895.
4.Stoumpos S, Crowe K, Sarafidis P, et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in chronic kidney disease: a document by the European Renal Best Practice board of the European Renal Association. Nephrol Dial Transplant. 2024 Apr 4:gfae075.
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7.中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J]. 中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.
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