突破耐药困局！国际最新研究：蛋白质组学研究为晚期癌症治疗指明方向

摘要：9月28日，瑞典隆德大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Distant metastases of melanoma exhibit varying extent of intra

【导读】尽管最近免疫疗法的进步，转移性黑色素瘤仍然是一种具有高度侵袭性且生存率较低的疾病。

9月28日，瑞典隆德大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Distant metastases of melanoma exhibit varying extent of intrapatient proteogenomic heterogeneity”，本研究中，研究人员通过独特的多转移灶队列捕获了未经免疫治疗的黑色素瘤远处转移灶的蛋白质基因组异质性，为未来旨在发现可补充当前免疫疗法的新型治疗靶点的研究奠定了基础。

研究背景

黑色素瘤是致死率最高的皮肤癌之一，全球每年新增病例超过 33 万例，约 6 万人因此死亡。与其它皮肤癌不同，黑色素瘤可在局部、区域以及远处器官扩散。远处转移与生存率降低有关。黑色素瘤的突变率也高于其他恶性肿瘤，是异质性最强的癌症之一。

过去几年间，黑色素瘤治疗取得了显著进展，这得益于对癌症病理生理学的更深入理解以及新治疗策略的开发。特别是联合疗法有助于延缓耐药性的产生，而耐药性往往由肿瘤的高度异质性所导致。例如，携带 BRAF V600E/K 突变且患有不可切除的 III C 期或 IV 期黑色素瘤的患者可以从同时靶向 BRAF 和 MEK 的联合疗法中获益。与仅靶向 BRAF 的单药疗法相比，这些联合疗法显示出了更高的生存率和更长的耐药延迟时间。此外，免疫疗法，尤其是针对 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 通路的免疫检查点抑制剂，彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗格局，在部分患者中实现了持久的治疗反应。然而，大多数转移性黑色素瘤患者在这些疗法下仍会出现复发，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。因此，正在进行的研究正在探索多种免疫疗法的组合及其与靶向疗法的整合，以改善临床结果。

黑色素瘤转移灶的蛋白质基因组异质性

研究人员对肿瘤含量（≥60%）的转移灶样本进行了基于在≥90%转移灶中定量的5542种蛋白质丰度谱的共识聚类。观察结果表明，来自同一患者的转移灶不一定聚集在一起，这表明患者体内存在显著的蛋白质组学差异。

研究人员还研究了临床数据与这些聚类之间的关系。由于患者间治疗组合的高度变异性，很难确定聚类与患者治疗数据之间的关联。研究人员观察到 C1 中免疫治疗的富集，C3 中接受干扰素治疗的患者的转移富集，以及 C1 中未接受治疗的患者的转移富集。在化疗或靶向治疗方面，各聚类之间没有显著差异。

为了揭示蛋白质基因组学驱动异质性的因素，研究人员用在各蛋白质组学簇中特异性上调的蛋白质对这些簇进行注释，随后进行通路富集分析，以检测每个簇的特征通路。

预先排序的基因集富集分析（GSEA）应用于差异蛋白质丰度结果，进一步在更精细的层面上证实了与各聚类相关的不同表型特征。