STTT | 周文斌/李薇/丁强团队等揭示HER2阳性乳腺癌患者肿瘤微环境对恩美曲妥珠单抗治疗反应差异的关键机制

摘要：9月29日，南京医科大学第一附属医院周文斌/李薇/丁强团队等一项最新发表于国际顶尖期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究首次揭示了肿瘤微环境特征如何预测HER2阳

9月29日，南京医科大学第一附属医院周文斌/李薇/丁强团队等一项最新发表于国际顶尖期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究首次揭示了肿瘤微环境特征如何预测HER2阳性转移性乳腺癌患者在接受吡咯替尼治疗失败后使用抗体偶联药物T-DM1（恩美曲妥珠单抗）的疗效差异。这项由南京医科大学第一附属医院团队牵头的多中心II期临床研究（NJMU-BC02），不仅证实了T-DM1在此类难治性患者中的显著疗效，更通过单细胞RNA测序技术发现了三个关键生物标志物——低细胞周期活性的肿瘤细胞、活化的巨噬细胞和CD8+T细胞，为精准预测治疗反应提供了全新视角。

NJMU-BC02临床试验研究方案流程图

临床价值：为无药可用患者带来新希望

入组受试者接受T-DM1（恩美曲妥珠单抗）治疗的疗效分析

研究共纳入36例既往接受过吡咯替尼和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。数据显示，T-DM1治疗的客观缓解率（ORR）达到47.2%（17/36），疾病控制率（DCR）为66.7%，中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。值得注意的是，这些患者此前大多已接受过至少两线抗HER2治疗，属于临床上治疗选择极为有限的群体。对于吡咯替尼失败后的患者，国际指南通常推荐T-DXd（德曲妥珠单抗），但其昂贵的价格和尚未纳入医保的现实，使得T-DM1仍然是许多中国患者的实际选择，研究团队首次为这类患者提供了明确的疗效数据和安全证据。

突破性发现：肿瘤微环境决定治疗成败

基于单细胞RNA测序技术的10例患者肿瘤微环境图谱

通过单细胞RNA测序技术对8例治疗前肿瘤样本和2例进展后样本的分析，研究团队发现了预测T-DM1疗效的三大关键微环境特征：

1.低细胞周期活性的肿瘤细胞研究发现，治疗有效的患者肿瘤中，高增殖活性（表现为CDK1基因高表达）的癌细胞比例显著更低（P=0.019）。在验证队列中，细胞周期活性评分低的肿瘤患者病理完全缓解率更高。这提示，CDK4/6抑制剂可能成为逆转T-DM1耐药的新策略。

癌细胞周期活性可预测HER2阳性转移性乳腺癌患者T-DM1治疗疗效

2.活化的巨噬细胞亚群特别是表达FOLR2和IL-1B的巨噬细胞在有效组中比例更高（P=0.038和P=0.063）。这些促炎型巨噬细胞与CD8+ T细胞存在更强的相互作用，形成有利的抗肿瘤免疫微环境。

3.早期活化的CD8+ T细胞具有CD69早期活化标志的CD8+ T细胞（CD8-Tact-CD69+）在敏感患者中比例更高（P=0.067）。这些细胞展现出更强的肿瘤杀伤功能和细胞因子分泌能力。

早期活化型CD8+Tact-CD69+细胞特征可作为HER2阳性转移性乳腺癌T-DM1疗效预测标志物

Macro-FOLR2与Macro-IL-1B型巨噬细胞特征可预测HER2阳性转移性乳腺癌T-DM1治疗反应

这是首次在ADC药物治疗中发现特定免疫细胞亚群与疗效的关联。研究团队的数据显示，肿瘤微环境不仅是旁观者，更是决定ADC药物疗效的关键因素。

研究显示，T-DM1的常见不良反应包括血小板减少（30.6%）、腹泻（22.2%）和恶心（19.4%），其中3-4级严重不良反应发生率仅13.9%（5/36）。没有治疗相关死亡事件发生，这些数据与既往研究一致，进一步验证了T-DM1在中国人群中的安全性。

研究意义与未来展望

这项研究具有重要研究意义：

首次发现生物标志物：为开发T-DM1疗效预测模型奠定基础；

揭示耐药机制：高细胞周期活性肿瘤细胞可能是耐药的关键驱动因素；

提供治疗新思路：CDK4/6抑制剂与T-DM1的联合应用值得探索。

研究团队正在计划更大规模的验证研究和机制探索实验，特别是想验证CDK4/6抑制剂能否逆转T-DM1耐药，以及如何通过调节肿瘤微环境来增强疗效。这项研究不仅为临床难治性患者提供了重要治疗选择依据，更通过单细胞技术揭示了ADC药物作用的新机制。特别是将肿瘤微环境特征作为疗效预测标志物的思路，为精准医疗开辟了新方向。

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