Nature子刊：我国学者开发新型环状RNA疗法，缓解骨关节炎

摘要：mRNA 疫苗在 COVID-19 期间大获成功，这重新激发了人们对 RNA 疗法在临床应用方面的兴趣。然而，mRNA 疗法在稳定性、瞬时表达、免疫原性以及使用化学修饰核苷导致的核糖体移位所引起的潜在脱靶效应等方面仍存在挑战。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

mRNA 疫苗在 COVID-19 期间大获成功，这重新激发了人们对 RNA 疗法在临床应用方面的兴趣。然而，mRNA 疗法在稳定性、瞬时表达、免疫原性以及使用化学修饰核苷导致的核糖体移位所引起的潜在脱靶效应等方面仍存在挑战。

相比之下，共价闭合的环状 RNA（circRNA）在稳定性、免疫原性以及安全性方面均优于经过化学修饰的 mRNA 和基于病毒载体的疗法。此外，circRNA 通过使用内部核糖体进入位点（IRES）序列，无需昂贵的 5' 端加帽处理，且无需化学修饰即可获得低免疫原性。这些优势使 circRNA 成为下一代 RNA 疗法平台的有力候选者。

2025 年 9 月 26 日，上海交通大学医学院/海南医科大学邹卫国、Suo Jinlong、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心黄友葵、中南大学湘雅医院雷光华、在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：Circular RNA-based protein replacement therapy mitigates osteoarthritis in male mice 的研究论文。

该研究表明，基于环状 RNA（circRNA）的蛋白质替代疗法，能够减轻小鼠的骨关节炎。

骨关节炎（OA）是一种慢性退行性致残性关节疾病，其特征为软骨破坏和骨赘形成。关节软骨的稳态依赖于细胞外基质（ECM）的结构完整性，尤其是蛋白聚糖-胶原网络。

近期研究揭示，软骨细胞中 Nav1.7 的表达会导致软骨退变和疼痛，表明逆转软骨细胞退变可缓解骨关节炎的症状。软骨细胞是关节软骨中唯一的常驻细胞，通过合成代谢和分解代谢活动之间的微妙平衡来维持细胞外基质的稳态。衰老、损伤/炎症以及代谢变化所引发的干扰会打破这种平衡，导致细胞外基质（ECM）的分解，其特征为 Ⅱ 型胶原（COL2）和聚集蛋白聚糖（aggrecan）减少，同时 MMP13 和 ADAMTS5 水平升高。尽管已有上述见解，但骨关节炎的分子机制仍不完全清楚，迫切需要能够改变疾病进程的疗法。

体外转录和环化的 RNA（ivcRNA）为持续的蛋白质翻译提供了一个强大平台，在蛋白质替代疗法方面展现出巨大潜力。

在这项最新研究中，研究团队发现，经典 RNA 结合蛋白Musashi2（MSI2）在骨关节炎小鼠和人类患者的软骨细胞中显著下调。功能研究表明，MSI2 调控软骨细胞代谢并能防止骨关节炎进展。这一发现表明，关节软骨细胞中 MSI2 的缺乏是骨关节炎发病机制中的关键因素。

为了评估基于ivcRNA的蛋白质替代疗法的效果，研究团队开发了一种局部递送策略，能够在软骨细胞中实现高产且持久的蛋白质表达。通过使用内侧半月板不稳定（DMM）小鼠模型，研究团队证明了向关节内注射编码MSI2的 ivcRNA，能有效减缓雄性小鼠骨关节炎进展，且作用时间比线形的 mRNA 更长。此外，通过注射编码 MSI2 下游效应因子SOX5的 ivcRNA，同样能过有效缓解骨关节炎进展，这进一步验证了该方法的可行性。