张曦教授、王筱淇教授 | 赋能规范治疗，守护生活质量，贝舒地尔优化cGVHD长期管理

摘要：1。近年来，随着对cGVHD病理机制研究的深入，针对其关键信号通路的靶向治疗取得了重要进展。其中，Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）信号通路在驱动免疫失调和纤维化进程中扮演着重要角色

1。近年来，随着对cGVHD病理机制研究的深入，针对其关键信号通路的靶向治疗取得了重要进展。其中，Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）信号通路在驱动免疫失调和纤维化进程中扮演着重要角色22，为cGVHD的治疗提供了更优策略。

近期，陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）张曦教授团队的一篇关于ROCK2抑制剂贝舒地尔治疗cGVHD的综述文章发表于《Therapeutic Advances in Hematology》。本期，医脉通特邀张曦教授、王筱淇教授结合该综述内容，解读cGVHD的发病机制、贝舒地尔的独特作用机制及关键临床研究数据，为临床实践提供参考。

01医脉通：

近期，您团队发表了一篇综述文章，系统梳理了cGVHD的病理生理学特征及治疗进展，能否请您结合这篇综述的洞察，分享一下cGVHD的疾病研究现状？

张曦教授

cGVHD是HSCT后常见且可能危及生命的并发症，发病率约为30%-70%3。随着疾病的进展，患者会出现不可逆的纤维化改变，具体可表现为深层皮肤硬化，也可能表现为眼部或肺部受累症状。这不仅影响患者的长期生存，更导致严重的功能障碍和生活质量下降。

cGVHD的发病机制涉及辅助性T细胞17（Th17）/滤泡辅助性T细胞（Tfh）与调节性T（Treg）细胞之间的失衡，导致免疫失调和免疫耐受丧失，最终导致不可逆的组织纤维化2。

目前，免疫抑制剂如糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为cGVHD的一线治疗方案，然而其疗效有限，超50%的患者会发展为激素依赖或激素难治性cGVHD1，且免疫抑制剂只能抑制炎症而无法从根本上阻断或逆转纤维化进程。这不仅给患者带来身体上的痛苦，更严重影响长期生活质量。

近年来，随着临床对cGVHD病理机制认识的不断深化，新的治疗靶点不断涌现。其中，在免疫调节和纤维化逆转中扮演核心角色的ROCK2信号通路受到了广泛关注，而相关新药贝舒地尔的出现，则为从根本上解决这一临床难题带来了新的希望。

02医脉通：

ROCK2信号通路作为cGVHD的重要靶点，能否请您结合相关综述内容及研究数据，深入谈谈ROCK2信号通路在cGVHD免疫反应和纤维化中的具体作用？

王筱淇教授

ROCK2信号通路可通过调节特定的细胞过程，介导cGVHD中的异常免疫反应和纤维化过程。在免疫层面，ROCK2通过磷酸化STAT3，刺激Th17细胞/Tfh细胞分泌促炎细胞因子白细胞介素-17（IL-17）和白细胞介素-21（IL-21），而IL-17和IL-21会分别导致B细胞与单核细胞/巨噬细胞的失衡激活，进而导致自身抗体过度产生，同时还会促使LPA、TGF-β、PDGF-α等促纤维化因子分泌。该促炎环境会导致Treg细胞表达下调，进而维持慢性炎症状态2。在纤维化层面，促纤维化因子还可激活成纤维细胞中的ROCK2信号通路，促进肌动蛋白聚合，形成收缩纤维，导致MRTF释放，进而增加胶原蛋白、α-SMA、CTGF和TGF-β的表达，最终引起细胞外基质沉积增加，刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，导致靶器官纤维化，而靶器官纤维化又会进一步加重慢性炎症的持续状态。

基于上述机制，抑制ROCK2信号通路，可同步实现免疫稳态的恢复和纤维化进程的逆转，是cGVHD的理想治疗策略。

03医脉通：

基于对ROCK2信号通路的深刻理解，首个高选择性ROCK2抑制剂贝舒地尔的出现，改变了cGVHD的治疗格局，能否请您结合贝舒地尔的双重作用机制及关键临床数据，谈谈该药为患者的生存和生活质量带来了哪些改善？

王筱淇教授

贝舒地尔作为一种口服、高选择性的ROCK2抑制剂，具有双重作用机制，可调节免疫失衡并干预纤维化进程，实现对cGVHD的多维度治疗。

目前，已有多项临床研究验证了贝舒地尔的疗效与安全性。ROCKstar研究纳入了既往接受过2至5线治疗的cGVHD患者4，结果显示，贝舒地尔200mg每日一次和每日两次给药方案的总体缓解率（ORR）分别为74%和77%，且所有受累器官均有患者实现完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DOR）为54周，表明其在后线治疗中可有效缓解疾病。中国多中心、开放标签II期研究结果与ROCKstar研究结果高度一致5，中位随访12.9个月，ORR为73.3%，50%的患者出现Lee症状量表（LSS）评分定义的症状改善，分别有56.7%和35.0%的患者糖皮质激素和CNI剂量降低。另一项日本注册临床研究6纳入了激素依赖或激素难治性cGVHD患者，在贝舒地尔治疗24周时，最佳ORR为85.7%，72.2%的患者持续缓解超20周，中位缓解时间为4.1周，证实了贝舒地尔2线治疗可为患者带来更大临床获益，提示越早使用贝舒地尔治疗，越有利于促进免疫稳态恢复和纤维化的控制。综上所述，贝舒地尔的临床获益已得到确切验证：一方面，半数以上的患者经贝舒地尔治疗后LSS评分显示出有临床意义的改善4,5，意味着药物疗效切实转化为患者生活质量的实质改善。另一方面，多数患者能够成功减量甚至停用糖皮质激素，避免了长期使用激素带来的诸多不良反应4,5，进一步为患者的长期生活质量提供保障。

04医脉通：

随着靶向药物的推进，cGVHD迎来了更精准的治疗。然而，cGVHD患者异质性高，不同器官的纤维化程度和应答速度均存在一定差别。在推进规范化治疗的进程中，您认为有哪些关键的实践要点值得深入探讨以进一步优化？

张曦教授

临床实践中，过早减药或中断治疗是导致病情反复的重要原因。作为一种慢性、进行性疾病，cGVHD的治疗目标不仅是诱导缓解，更重要的是实现免疫系统功能的长期平衡，避免复发与不可逆纤维化的进展，这就要求治疗必须具有足够的持续性和规范性。

针对症状改善较快的患者，需要避免“见好就收”，应维持一定时间的治疗。症状缓解不代表免疫失衡已得到纠正，长期规范用药才是治疗关键。在ROCKstar研究中4，91%的应答者在6个月治疗时间内获得缓解，所有应答者均在1年内获得缓解，这提示患者可通过贝舒地尔持久治疗而持续获益。而对于起效较慢的重症患者，需要有足够的耐心，设定更长的评估窗口，避免因起效慢而误判疗效，错过治疗机会。KD025-208研究发现7，部分因累及肺部、关节/筋膜或眼部而出现缓解延迟的患者，在治疗24周后逐渐出现缓解，充分印证了坚持长期治疗的重要性。当患者持续缓解达6个月且停用免疫抑制剂至少3个月时，可对贝舒地尔的剂量进行调整，将200mg每日一次的剂量转为隔日一次，经过2个周期后再考虑停药。总的来说，贝舒地尔良好的疗效和安全性让长期治疗成为可能，最大程度改善远期预后。

05医脉通：

规范化的治疗旨在持续控制疾病进程。cGVHD作为一种影响深远的慢性病，其治疗结局最终体现在患者的长期生存与生活质量上。基于现有临床实践，您认为未来应通过哪些关键路径，将贝舒地尔等靶向药物的治疗优势更好地转化为患者生活质量的实质提升？

张曦教授

将cGVHD的治疗目标从生存期延长拓展至生活质量的全面提升，是现代治疗理念的核心演进。这一转变源于对cGVHD的深刻认知：该疾病累及多种器官，其沉重的症状负担严重影响患者的生理及心理状态，削弱患者的社会角色功能。因此，生活质量理应成为与生存同等重要的核心终点。

实现这一目标需从研究和临床实践两大维度协同推进。在研究层面，患者报告结局（PRO）是新型医学模式下增加患者参与诊疗过程的重要途径，未来可将PRO作为临床研究的终点之一，通过直接捕获患者的主观感受与功能状态，为生活质量提升这一目标提供可量化的评估依据。在临床实践层面，应积极探索贝舒地尔的前线应用及联合治疗策略，依托其快速控制症状、助力安全撤减激素以及支持长期稳定治疗的三重优势，既能早期实现深度缓解，又能减少长期激素暴露相关并发症，从源头上改善患者的长期生活质量。

张曦教授

陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）

主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

陆军军医大学新桥医院血液生态与智慧细胞科创中心主任

陆军军医大学新桥医院细胞治疗中心主任

中国人民解放军血液病中心主任

中华医学会血液学分会副主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

CSCO白血病专家委员会副主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery 杂志主编

Blood & Genomics 杂志主编

主持国家、省部级课题 46 项；SCI论文 150余篇；主编/副主编 8 部；第一完成人获国家科技进步二等奖、中华医学科技一等奖各 1 项和重庆市科技进步一等奖 2 项、二等奖 1 项；执笔行业指南 17 项，参编 62 项；授权国家知识产权 58 项

获EBMT青年领袖奖、中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JCO、Blood、JHO， Leukemia ， The Lancet Haematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家