摘要：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型4级星形细胞瘤（Astro4）是2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS 5）新定义的肿瘤类型，其诊断标准涵盖具有2-3级组织病理学特征并伴有CDKN2A/B基因纯合性缺失的IDH突变型星形细胞瘤，同时取消原有“
研究背景
异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型4级星形细胞瘤（Astro4）是2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS 5）新定义的肿瘤类型，其诊断标准涵盖具有2-3级组织病理学特征并伴有CDKN2A/B基因纯合性缺失的IDH突变型星形细胞瘤，同时取消原有“IDH突变型胶质母细胞瘤”这一肿瘤类别。由于是新的分类，关于Astro4的自然病程及预后因素的研究较为缺乏，现有认知多基于旧版WHO分类数据，且存在分子标志物（如MGMT启动子甲基化）预后价值争议、影像学特征描述局限（如仅关注T2/FLAIR不匹配）及队列规模小等问题。
本研究基于WHO CNS 5标准，对新诊断Astro4大样本队列（共128例）的临床、分子及影像学特征进行全面分析，明确其总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）的独立预测因素，为该肿瘤的风险分层与临床管理提供依据。
研究方法
1、研究对象
本研究回顾性分析2010-2021年于美国丹娜-法伯癌症研究所（DFCI）及麻省总医院（MGH）初次诊断为Astro4的成年患者128例，诊断符合WHO CNS 5标准，包括组织病理学分级较低但存在CDKN2A/B纯合性缺失的患者。排除标准包括由低级别IDH突变型星形细胞瘤进展至4级者、伴1p/19q共缺失者。本研究经两机构伦理审查委员会批准。
2、数据收集
临床特征主要提取人口学（年龄、性别）、功能状态（KPS评分）、治疗方案（放疗、替莫唑胺化疗及联合化疗方案）等数据；影像学特征的分析通过术前/术后磁共振成像（MRI）评估肿瘤位置、强化模式、T2/FLAIR不匹配（T2高信号而FLAIR低信号）、假性进展（按RANO2.0标准定义）及切除范围（EOR）；肿瘤体积测量采用基于多参数MRI（T1加权、T2加权、FLAIR、增强扫描）训练的三维卷积神经网络分割肿瘤，结合MRI体素大小计算体积；参照RANO分类定义EOR：最大切除（强化病灶残留≤1cm3）、次最大切除（强化病灶残留>1cm³）、活检（肿瘤体积无减少）。
3、分子标志物
通过免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、染色体微阵列（OncoscanSNP阵列、阵列CGH）及下一代测序（NGS）检测IDH1/2、TP53、ATRX、TERT启动子、PIK3R1/PIK3CA突变，EGFR、MYCN、MET、PDGFRA、CDK4/6扩增，CDKN2A/B（纯合/杂合性）缺失、PTEN缺失及MGMT启动子甲基化（部分甲基化定义为在平行检测的样本中至少有1个检测到甲基化，但甲基化样本比例≤50%）。
4、统计分析
采用描述性统计总结变量（分类变量用频数/百分比，连续变量用中位数/范围）；通过Pearson卡方检验分析分子标志物间关联性、T2/FLAIR不匹配与CDKN2A/B状态关联性；以OS（初次病理诊断至死亡时间）、PFS（初次病理诊断至影像学/临床进展时间）为结局指标，采用log-rank检验（Kaplan-Meier曲线可视化）进行单变量分析，Cox比例风险模型进行多变量分析；统计学显著性设定为P
研究结果
1、队列基线特征
临床特征：本队列患者共128名（表1，详见原文），中位确诊年龄37.1岁（19.1-78.1岁），76.6%患者年龄在50岁以下，男性占61.7%；50.8%患者KPS为90-100，30.4%患者KPS数据缺失。
组织学与分子特征：95.3%患者为组织学4级，1.6%为2级、3.1%为3级（后两类均伴CDKN2A/B纯合缺失）；IDH突变以IDH1-R132H为主（78.1%），其余为IDH1-R132C（8.6%）、IDH1-R132S（6.3%）、其他IDH1突变（3.1%）及IDH2突变（3.9%）。MGMT启动子甲基化者占59.3%、部分甲基化7.6%、未甲基化33.1%；CDKN2A/B纯合缺失19.6%、杂合缺失17.8%、无缺失62.6%；PTEN缺失35.4%（1例纯合、34例杂合），ATRX缺失57.0%；受体酪氨酸激酶（RTK，含EGFR、PDGFRA、MET）扩增占15.2%，TP53突变74.6%。
影像学特征：64.8%肿瘤位于额叶，82.8%同时含强化与非强化成分；术前强化肿瘤中位体积20.2cm3，非强化成分中位体积94.8cm3；30.6%患者存在T2/FLAIR不匹配；71.6%强化肿瘤患者接受最大切除，24.8%次最大切除，3.6%活检。
治疗情况：68.7%患者接受替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺辅助治疗，其余患者接受放疗联合其他方案治疗，仅有5名患者（3.9%）未接受放疗。一线放疗后24.6%患者出现假性进展（7.9%经病理证实），中位放疗至假性进展间隔6.3个月。首次进展时主要接受化疗（n=45），抗VEGF药物（n=28），再放疗（n=11），免疫治疗（n=11）等。
随访与生存：中位随访4.2年（0.4-21.4年），全队列中位OS为5.9年（95%CI：4.4-7.3年），中位PFS为2.7年（95%CI：1.8-3.6年）；研究结束时75例死亡，34.4%患者存活，7.0%失访。
2、预后因素分析（表2，图1，详见原文）
临床因素：KPS>90与更长的OS（HR=0.96，P=0.010）和PFS（HR=0.94，P=0.001）相关，KPS=100者5年OS率（82.4%）显著高于KPS≤90者（50.0%，P=0.032），2年PFS率（87.8%）亦高于后者（61.0%，P=0.021）。年龄≥50岁的患者OS较短（单变量：中位OS 3.9年vs7.0年，P=0.013；多变量：HR=2.21，95%CI：1.16-4.21，P=0.019），但PFS无显著缩短（P=0.139）。在治疗方面，未接受放疗者中位PFS（1.0年）显著短于接受同步放化疗及辅助替莫唑胺化疗者（2.6年，P=0.001）及同步放化疗联合其他方案者（4.0年，P=0.001），但OS差异无统计学意义（P=0.127），为确保后续预后分析的一致性，排除了未接受放疗的5名患者。TMZ使用与OS、PFS无关联（P>0.05）（图2）。
图2：在IDH突变型WHO 4级星形细胞瘤队列中，各个临床因素与OS及PFS关系的Kaplan-Meier生存分析。A-B：KPS评分＞90与≤90的患者相比，总生存期和无进展生存期更长（p=0.032，p=0.021）；C-D：年龄≥50岁患者的OS较年龄＜50岁的患者更短（p=0.013）；PFS有较短的趋势；E：治疗方案与预后无关；F：未接受放疗的患者预后明显差于接受放疗的患者。
分子因素：在单因素分析中，组织学分级为2-3级且存在CDKN2A/B纯合性缺失的患者，其OS及PFS与4级肿瘤无显著差异。CDKN2A/B纯合性缺失患者的OS较CDKN2A/B未缺失或杂合性缺失的OS缩短（未缺失vs纯合性缺失：中位OS 7.1年vs 2.7年，P=0.003；杂合性缺失vs纯合性缺失：中位OS 5.2年vs 2.7年，P=0.346），但CDKN2A/B纯合性缺失患者的PFS较CDKN2A/B未缺失或杂合性缺失的PFS无统计学差异。MGMT启动子甲基化状态（不含部分甲基化）对OS（中位OS 6.4年vs 5.9年，P=0.908）、PFS（P=0.959）均无显著影响。单因素分析中，PTEN缺失与较短OS相关（中位OS 3.9年vs 7.2年，P=0.032），但多因素分析中无显著差异；TP53突变与较短PFS相关（HR=1.96，P=0.025）；EGFR、PDGFRA扩增与OS、PFS无关（P>0.05）（图3）。
图3：分子和影像学因素对预后的影响。A-B：MGMT甲基化和未甲基化的患者OS和PFS无明显差异；C-D：CDKN2A/B纯合性缺失相较于CDKN2A/B未缺失患者的OS较短，PFS无显著相关；E-F：PTEN缺失与更短的PFS和OS相关；G-H：最大程度切除增强病灶与更长的PFS和OS相关。
影像学因素：与次全切除或活检相比，最大程度切除强化病灶与更长的PFS相关（中位PFS 4.3年vs次最大切除/活检组2.1年，P=0.013），且有OS延长的趋势（中位OS6.4年vs3.6年，P=0.069）。肿瘤有无强化、强化模式、T2/FLAIR不匹配、假性进展及肿瘤体积（术前体积）均与OS、PFS无显著关联（P>0.05）；强化肿瘤中非强化成分EOR对预后亦无影响（P>0.05）。
多因素分析：在多因素分析中，CDKN2A/B纯合性缺失以及年龄≥50岁是OS的独立不良预后因素（HR分别为2.61，P=0.013；2.21，P=0.019），最大程度切除强化病灶与更长的PFS相关（HR：0.48，P=0.019）（图4，详见原文）。
讨 论
本研究证实CDKN2A/B纯合缺失是Astro4患者OS的核心独立不良预后因素，与既往研究结论一致，这进一步支持WHO CNS 5将其作为2-3级IDH突变型星形细胞瘤升级为Astro4的关键标准。此外，本研究首次系统分析CDKN2A/B杂合性缺失的预后意义，发现其预后介于“无缺失”与“纯合性缺失”之间，虽未达到统计学差异，但提示杂合性缺失可能是潜在的中等风险指标，需更大规模、多中心研究加以验证，以优化Astro4风险分层。
与IDH野生型胶质母细胞瘤中MGMT启动子甲基化的明确预后价值不同，本研究中该指标对Astro4患者OS、PFS均无影响，此结果与Weller等（2024）研究一致，但与Dipasquale等（2024）、Lim-Fat等（2024）的结论矛盾。推测差异有以下原因：①队列组成（部分研究纳入复发病例或接受一线单药化疗患者，未甲基化组中位OS仅1.5-2.3年，显著低于本研究的5.9年）；②检测方法异质性（如焦磷酸测序阈值不同）；③患者群体差异（本研究来自三级癌症中心，病例选择偏倚可能高于全国数据库）。综上，Astro4患者的临床决策不应依赖MGMT启动子甲基化状态。
本研究明确最大程度切除强化病灶可显著延长Astro4患者PFS，且有改善OS的趋势，与胶质母细胞瘤中EOR的预后价值一致。值得注意的是，强化肿瘤中非强化成分EOR对预后无影响，提示Astro4的生存获益主要来自强化病灶的彻底切除；而完全不强化肿瘤因样本量少（仅1例残留≤1cm³），其EOR的预后意义需进一步探索。临床实践中，应优先追求强化病灶的最大切除，以改善患者无进展生存。
未接受放疗的Astro4患者PFS显著缩短，提示放疗可能是该肿瘤的关键治疗手段，但因未放疗组样本量小（5例），结论需谨慎得出。当前Astro4治疗无标准化方案，部分采用胶质母细胞瘤方案，部分采用3级星形细胞瘤方案，本研究未发现TMZ使用与生存获益关联，可能因未应用TMZ组样本量不足（11例）。未来需前瞻性临床试验明确最优治疗策略。
本研究存在以下局限性，首先是回顾性设计固有偏倚，如数据缺失（30.4% KPS缺失）、分子检测方法的异质性可能影响结果准确性。部分亚组样本量小（如非强化肿瘤、未放疗患者），限制了亚组分析效力。另外2010-2021年期间分子检测并非诊疗常规，可能遗漏低级别Astro4病例；低纯度样本中CDKN2A/B纯合缺失可能被低估，需改进检测技术。
研究结论
本研究对128例新诊断Astro4患者的临床、分子及影像学特征进行了迄今最全面的分析，明确了年龄≥50岁、CDKN2A/B纯合缺失为OS的独立不良预后因素，最大程度切除强化病灶为PFS的独立有利预后因素，CDKN2A/B杂合缺失可能与中等预后相关。研究结果为Astro4的风险分层、临床决策及未来研究（如靶向CDKN2A/B的治疗）提供了重要依据。
参考资料：Clinical, molecular, and radiological predictors of prognosis in newly diagnosed astrocytoma, IDHmutant, WHO grade 4. Neuro-Oncology, 2025
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来源：脑肿瘤化疗张俊平医生
