摘要：从疾病源头干预，核酸药物兼具“治标治本”功能。核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的治疗方法。不同于传统的小分子或者单抗药物，核酸药物（NADs）成分由特定序列的核苷酸构成，可利用核酸分子的翻译或调控功能从疾病源头进行干预，与传统药物相比兼具“

突破：降低给药频次、拓宽成药靶点空间，小核酸有望掀起第三波制药新浪潮

从疾病源头干预，核酸药物兼具“治标治本”功能。核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的治疗方法。不同于传统的小分子或者单抗药物，核酸药物（NADs）成分由特定序列的核苷酸构成，可利用核酸分子的翻译或调控功能从疾病源头进行干预，与传统药物相比兼具“治标治本”功能，即可克服传统的小分子及抗体药物只能调节蛋白质的功能、但并不能从上游解决蛋白质的产生的难题。

核酸药物（NADs）相较于传统小分子及抗体药物优势明显。与传统的小分子化学药和重组蛋白类药物相比，核酸药物（尤其是寡核苷酸药物）具有治疗效率高、特异性强、药物毒性小和应用领域广等诸多优点。且由于核酸药物的靶点是致病基因，因此也能够为目前无法治愈的严重遗传疾病提供开创性的治疗思路。

核酸药物(NADs)将有效弥补小分子和抗体药物“难成药”的痛点。目前，大多数获批临床开发的疗法是小分子药物或蛋白质/抗体生物制剂，但以上两类药物在开发时会存在较大痛点：1)小分子药物的靶向性增强是在开发过程中亟需攻克的难点；2）许多疾病被认为使用生物大分子抗体是“无法成药”的。因此，目前在生物制药行业中，药企在临床靶点选择上正变得越来越谨慎，即过度聚焦于少数特征明确的靶点、造成创新“内卷”。然而，以上的挑战一定程度上可以使用核酸疗法来解决。

靶点内卷，生物作用机制同质化问题凸显。在所有活跃的研发靶点中，约 2%（共 38个靶点）对应着 50 种及以上的药物。尽管这 38 个高度开发的靶点在总靶点数量中占比极小，但它们却占据了整个临床前和临床研发管线的约四分之一，这一现象凸显出少数生物作用机制领域存在严重的研发扎堆问题。

每年进入研发管线的新型靶点数量大幅下降。从十年前的约 100 个降至 2024 年的仅30 个，但早期创新的下滑并非因为在研新药数量不足或早期风险投资减少：1）事实上，整体研发管线规模几乎翻了一倍，2015 年约有 1.1 万个活跃的药物项目，但到2024年底已增至约2.1万个（这一数据已考虑了产品上市、项目暂停和终止的情况）；2）与此同时，早期生命科学公司的 A 轮投资稳步增长，过去 10 年平均年增长率约为18%，且获得投资的公司数量虽有所减少，但单个公司的平均投资额却在增加。因此，靶点“内卷化”的核心因素之一是“目前仅有一小部分人类的基因组被成功药物化”。

突破微创新，核酸药物(NADs)大有可为。人类基因中仅有 1.5%的基因为编码基因组、且能够被翻译成蛋白质（合约 20000 种），但仅 0.2%可翻译为蛋白质的基因组（2000-3000 种蛋白质）与疾病相关，同时 0.05%的基因组实现靶点成药。因此，目前小分子及抗体药物仅能针对极有限蛋白靶点实现药物开发，在此背景下，大部分的基因组则无法实现成药。但用于转录的 RNA（蛋白质形成的上游）比能够翻译出来的蛋白质更多，包括能编码 RNA 及非编码 RNA 也都可以成为药物作用的靶点，最终，基于 RNA 疗法开发的核酸药物会有更广阔的靶点选择。

机制：ASO 及 siRNA 技术路线相对更成熟，2016 年起 NADs 药物上市进度显著提速

核酸药物（NADs）根据其作用机制大致可分为三类。1）包括靶向核酸的 NADs，通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，主要涉及反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微小（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）和 CRISPR/Cas 系统组成，该系统能够对基因组 DNA 进行精确的基因编辑。2）包括靶向蛋白质的 NADs，以适配体（Aptamer）为主。与第一类NADs 不同，适配体可以直接、特异性地与靶蛋白结合，通过提供靶向机制，其功能与抗体类似。3）表达蛋白质的 NADs，如体外转录的 mRNA，它可以在体内产生特定的蛋白质来发挥生物活性。

mRNA 技术在 COVID-19 流行期间大放异彩。在 2020 年全球公共卫生事件期间，mRNA疫苗获得了快速的发展，其中辉瑞的 BNT162b2 疫苗获得了 FDA 的紧急授权，成为第一个获准用于人体的 mRNA 药物；一周后 Moderna 疫苗 mRNA-1273 也被授权在美国使用，两款 mRNA 疫苗的成功商业化掀起全球范围内针对 mRNA 药物的开发热潮。mRNA疫苗除了在感染性疾病中的具有较好应用，目前也在抗肿瘤领域具有较大探索前景。

除了 mRNA 之外的 NADs 结构长度都相对较短，因此可统称为小核酸（或寡核苷酸，一般包含十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列），其中 ASO 及 siRNA 已经成为小核酸领域发展最快和相对成熟的技术。

反义寡核苷酸（ASO）是人工合成的单链寡核苷酸链。ASOs 的作用机制主要包括：核糖核酸酶 H（RNase H）介导的降解(或称沉默)和空间位阻滞机制。1）沉默：RNaseH 依赖性 ASO 与互补的 mRNA 结合，募集 RNaseH 来切割 mRNA，从而阻断靶基因的翻译。这导致靶蛋白合成的抑制或减少。2）位阻：通过空间位阻实现调节转录，影响前体 mRNA 的特异性剪接并选择性地改变特定蛋白质的表达。即 ASO 剪接开关寡核苷酸，通过跳过或包含外显子来调节功能性靶基因表达，即 ASO 可以通过靶向和掩盖靶mRNA 的 AUG 起始密码子来破坏翻译启动。ASO 针对一个靶点，通常只需要设计一条最优序列即可，虽然 ASO 需要化学修饰增强稳定性，但技术路线相对成熟和直接。

小干扰核苷酸（siRNA）天然存在于各种生物体中或由人工合成。siRNA 可通过阻断mRNA 翻译来诱导基因沉默，但与 ASO 不同，siRNA 介导的基因沉默是通过 RNA 诱导的沉默复合物（RISC）而不是 RNaseH。即一旦成熟的 siRNA 进入细胞，它就会与Argonaute-2（AGO2）蛋白形成复合物，它引导 RISC 切割目标序列，从而通过下调特定蛋白质的翻译来达到治疗效果。然而，在早期的 siRNA 的开发经常遇到稳定性、特异性等问题。后来随着新型化学修饰和靶向递送系统的不断发展，siRNA 药物发展更加成熟、进入市场的节奏显著提速。

miRNA 技术相关药物开发进展相对较慢。在 Drosha/DGCR、Exportin-5/RAN-GTP 和Dicer/TRBP 等复合物的帮助下，从 miRNA 基因的非编码区转录的初级 miRNA（primiRNA）被加工成成熟的 miRNA。miRNA 与 Argonaute 蛋白结合形成 miRNA 诱导沉默复合物（miRISC），与 siRNA 介导的基因沉默不同，miRNA 由于互补性低，可以同时识别和调节多个靶标 mRNA 的表达。miRNA 的反义链可以通过完全互补和不完全互补与靶 mRNA 结合，导致靶 mRNA 的切割和靶基因表达的抑制。miRNA 药物的持续开发方向主要包括两类：miRNA 模拟物和 miRNA 抑制剂。

saRNA 通过激活机制为基因调控提供了新的视角。RNA 激活是由 saRNA 介导的基因调控现象，它靶向基因启动子序列以增强靶基因的转录。通过内吞作用进入细胞后，saRNA 与 AGO2 结合，随后 AGO2 招募 RNA 聚合酶相关蛋白 CTR9 同系物（聚合酶相关因子 1 复合物的一部分）和 RNA 解旋酶 II（RHA）形成 RNA 诱导的转录激活（RITA）复合物。该复合物与 RNA 聚合酶 II（RNAPII）相互作用并刺激转录的启动和延伸。

适配体是单链寡核苷酸分子、具有特定的识别功能。与其他基于核酸的药物不同，适配体依靠其独特的三维构象，特异性识别和结合靶分子（如肽、蛋白质、病毒、细菌和细胞）。这类似于“介导抗体-抗原相互作用和复合物形成的构象识别”。然而，与抗体相比，适配体具有几个优点，包括高热稳定性和生理稳定性、低免疫原性以及更广泛的靶点特异性。目前高亲和力适配体的选择和开发呈现多样化，因此适配体在治疗癌症、眼科和心血管疾病（CVD）方面显示出有前景的应用。

2016 年后 NADs 药物新药上市进度加速，多数为 ASO 和 siRNA 技术路线。1998 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一种 ASO 药物 formivisen，用于治疗巨细胞病毒诱导的视网膜炎。截至目前，全球约有 26 种 NADs（包含小核酸和 mRNA）药物已获得 FDA 或欧洲药品管理局（EMA）的批准，其中多为 ASO 及 siRNA 技术路线的药物。如下图，且从历史时间维度看，自 2016 年起 NADs 药物研发进度加速，约 23 款 NADs 药物（包含小核酸和mRNA）便是在近十年内研发上市，其中 2025 年新上市了两款小核酸药物。

这是第一款针对血友病的 siRNA 药物，通过皮下注射给药，用于预防血友病 A 和 B 患者的出血。作用机制是通过靶向抗凝血酶（AT）基因，降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成和止血。

2025 年 8 月 21 日，由 Ionis 和 Otsuka 合作开发的 Donidalorsen 获得 FDA 批准上市，该分子作为 ASO 药物，它提供更便捷的给药方案，避免传统治疗的频繁注射。用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。HAE 是一种罕见遗传病，以反复严重的炎症性肿胀为特征；该药物靶向 KLKB1 基因，从源头阻断激肽释放酶通路。

壁垒：化学修饰与递送系统为关键技术，专利问题成为市场关注焦点

核酸药物的研发历经 40 多年历史、期间有过两次技术危机，但目前现已进入快速发展期。按照研发流程的顺序，小核酸药物核心技术分为序列设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。其中最关键的核心技术是：小核酸药物修饰及递送技术，而药物递送在保护 RNA 结构、增加靶向能力，降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。随着 2016 年起关键的递送系统的技术突破，小核酸药物产业迎来新一轮蓬勃的发展。核心在于，递送技术的发展呈现出平台化的特点，在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明显加快。

技术难点：小核酸药物由于不稳定、分子结构相对较大、且带有负电荷，因此容易被血浆和组织中的内源性核酸酶降解；同时进入细胞的少量小核酸也通常会被内体捕获，随后被溶酶体降解，从而大大限制了小核酸药物的应用。也因为上述原因，小核酸药物曾在 2009 至 2016 年因为安全问题和递送系统问题陷入低谷期。

临床挫折：2009 年，在使用未经修饰的 siRNA 进行临床的过程中，出现了严重的安全性事件，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在2016 年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件，患者死亡率偏高；这一次，新的递送系统的出现再次推动行业向前发展，包括在 2014 年，Alnylam 发表了 GalNAc相关技术的文献，这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。

升级迭代：目前存在两种主要策略来应对小核酸药物前期的应用挑战：1）由于未经修饰的裸露核酸静脉注射入目标组织后会迅速被核糖核酸酶降解并从血液中清除，因此化学修饰对于生成有效的核酸药物至关重要。化学修饰的关键目标包括增强小核酸与目标序列的结合、提高核酸酶稳定性、优化药代动力学特性以及减少副作用；2）通过 GalNAc 偶联等配体修饰提升小核酸药物的靶向性，甚至部分药物可借助鞘内注射等局部给药绕开系统递送难题。因此，NADs 的修饰以及递送系统的开发已成为 NADs 研发的核心技术要点。

化学修饰是改善核酸治疗递送的重要方法。与未修饰的核酸药物相比，修饰的变体表现出增强的酶降解耐药性和对靶分子的亲和力增强。这种化学修饰有助于提高核酸药物治疗一系列疾病的疗效。目前，流行的修饰策略包括磷酸盐主链的改变、核糖的修饰、碱基修饰和各种其他特定修饰。

骨干改造，第一代小核酸修饰采用磷酸盐主链修饰。即使用其他类型的基团来替代磷酸盐主链中的非桥接氧原子，如硫代磷酸酯（PS）、磷酸甲酯和硼磷酸盐。其中最常用的主链改性方法是 PS 改性，即氧原子被硫取代。另外后期出现了核酸类似物的技术，该技术显着提高了 NAD 在体外和体内的稳定性并降低了免疫原性。即用其他基团替代磷酸骨架可提高靶标亲和力、核酸酶耐药性和核酸的药代动力学特性。1）对于肽核酸（PNA），糖磷酸骨架被肽骨架取代，肽骨架保留了与 DNA/RNA 的特异性结合能力。2）磷酸二酰胺吗啉寡核苷酸（PMO）是另一类具有巨大潜力的核酸类似物，其特征是六元吗啉环链。

核糖修饰，第二代小核酸修饰采用核糖修饰。2'位基团的变化会影响核酸的稳定性和亲和力，因此针对常见的核糖修饰包括 2'-氟（2'-F）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）和 2'-O-甲基（2'-OMe）、锁定核酸（LNA）、约束乙基（cEt）等。

核碱基修饰，第三代 NADs 修饰采用核碱基修饰。核碱基是核酸的重要组成部分，其结构的变化会影响核酸的稳定性、生物活性和免疫原性。通过修饰核碱基上的特定位点，可以大大提高核酸的稳定性和亲和力。由核碱基修饰形成的经典核苷类似物包括5-甲基胞苷（m5C）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、N7-甲基鸟苷（m7G）、假尿苷（Ψ）、N6-甲基腺苷（m6A）和 2'-脱氧-2'-氟尿苷（2'-FU）。修饰目的：1）m5C 和Ψ等修饰会降低树突状细胞中细胞因子和生物标志物的活性，帮助 mRNA 逃避免疫系统。2）、碱基修饰可以显著降低 gapmer ASO 的肝毒性。3）5'核碱基影响 AGO 与 siRNA 的结合活性，在该特定位置进行化学修饰可以提高 siRNA 结合亲和力。

修饰技术的专利是目前药企开发小核酸药物的核心关切之一。ASO 及 siRNA 药物都需要化学修饰增强药物稳定性，而目前小核酸药物的化学修饰专利壁垒、将不再成为制约其他药企布局小核酸药物开发因素：1）如下图所示，一般专利期限为 20 年，因此前三代修饰技术部分已经专利到期或面临专利即将到期情况；2）在小核酸开发实践中，骨干修饰以及核糖修饰是基础修饰，而碱基修饰是重要的辅助修饰，虽然部分碱基修饰专利并未到期，并不会对小核酸药物的开发产生根本性障碍；3）第一、二代化学修饰技术专利高度集中在行业龙头 lonis 及 Alnylam 手中，但从第三代化学修饰技术开始，专利主导者已开始呈现主体多样性趋势。

递送系统是小核酸药物研发的又一核心壁垒。除了可通过化学修饰加强对小核酸药物的保护，在开发策略中同样也可以采用递送载体达到类似目的：1）保护小核酸免受降解，小核酸在血液中易被核酸酶降解，递送系统可包裹或修饰小核酸，延长其半衰期，确保药物在体内稳定存在。2）靶向递送至目标组织，从而降低给药剂量从而实现减少脱靶效应和毒副作用。3）促进细胞摄取与内涵体逃逸，递送系统帮助小核酸克服细胞膜屏障，系进入细胞后，小核酸药物还需从内涵体逃逸至细胞质发挥作用，如 GalNac 偶联物利用 ASGPR介导的内吞作用进入细胞。

目前递送系统可以分为：裸露 RNA 修饰递送系统、脂质体纳米递送系统、共轭连接递送系统（小分子配体、抗体及其它分子）和其它递送系统（无机纳米颗粒、外泌体、聚合物基质、病毒转染等）。其中主流的较为成熟递送系统包括：LNP 和 GalNAc 的递送技术。

LNP 递送体系是非病毒核酸递送载体平台，其是一种由脂质双层构成的纳米级囊泡，并能够保护小核酸免受体内核酸酶的降解，同时提高其在体内的稳定性和细胞摄取效率。通过精确调控 LNP 的组成和结构，可以实现对小核酸药物的高效包裹和特定细胞类型的靶向递送。LNP 的另一个优势是其可通过多种给药途径，包括局部和全身给药，以适应不同的治疗需求。

Arbutus 拥有涵盖 LNP 组成、结构和制备方法的“底层专利”或“基础专利”。这些专利不针对特定的 mRNA 药物，而是覆盖了用于递送任何核酸（包括 mRNA）的 LNP 平台技术本身。目前 Arbutus 的最初的 LNP 递送系统专利于 2009 年首次申请，预计到2029 年到期，虽然 Arbutus 的基础专利覆盖了其特定的脂质结构和广泛的脂质类型（如 MC3），但最有效的规避方法是设计并合成一种全新的、具有完全不同化学结构的可离子化脂质。

只要新脂质的分子结构不在现有专利的权利要求范围内，就可以形成自由操作（FTO）的新专利：1）Moderna 和 BioNTech 在后期的研发中都致力于开发自己专属的新型可离子化脂质（如 Moderna 的 Lipid 5 和 BioNTech 的专有脂质）；2）启辰生生物（中国）通过自主研发阳离子脂质 C2 分子（含三个氨基和羟基烯烃尾巴，专利编号：CN115403474B），构建全新 LNP 配方。

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统核心是对小核酸药物的偶联后递送，一般采用GalNAc 递送系统的分子包括三个主体部分：“特异性配体(通常是三个 GalNAc 糖分子)+连接臂(Linker，三价分支连接器)+治疗性寡核苷酸”。采用 GalNAc 递送系统的小核酸药物依赖与肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合、并实现特异性靶向。ASGPR 在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达、而在其他细胞中几乎不表达，使得 GalNAc 成为小核酸药物治疗肝脏疾病的重要方式。与复杂的 LNP 制剂不同，GalNAc小核酸偶联物是一种更简单、更小的递送技术，但GalNAc作为肝脏递送方法，在一定程度上限制了肝外疾病的治疗。

GalNAc 递送系统核心是对小核酸药物的偶联后递送

小核酸递送平台不止 GalNAc 系统。虽然 GalNAc 递送系统的专利主导权由 Alnylam 掌控、且该专利目前还未到期（美国对称型 GalNAc 核心专利编号：US8106022B2，该专利申请时间为 2008 年 12 月，该专利预计到 2028 年底到期）。且目前业界纷纷对递送平台进行更新和尝试，既包括在规避专利风险的基础上针对 LNP、GalNAc 等递送系统进行成分和结构的更新，也包括采用新的共轭连接系统等对新递送系统的开发，旨在进一步降低递送载体的副作用、实现器官和组织特异性靶向、提高递送效率，最终解决未满足的疾病治疗需求。

AOC 另辟小核酸递送系统蹊径，有望迭代 LNP、GalNAc 并弥补不足。其中，小核酸抗体偶联药物(Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC)的结构与 ADC 相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体、连接子（linker）、作为 payload 的小核酸。AOC 将利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过 LNP、GalNAc 递送系统靶向肝脏的问题。

Avidity 为 AOC 技术先驱，相关产品顺利开发推动 AOC 技术热潮。Avidity 针对三种不同的罕见肌肉疾病有三个临床开发项目。AOC1001 正推进针对成人Ⅰ型强直性肌营养不良（DM1）的Ⅲ期全球 HARBOR™试验；AOC1020 旨在治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD），目前正处于Ⅰ/Ⅱ期开发阶段；AOC1044 专为患有适合外显子 44 跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）突变的Ⅱ期开发阶段。相关药物的顺利开发正推动 AOC 领域的开发热度的迅速升温，如下图所示，据国内偶联药物 CRDMO 龙头药明合联的中报数据披露，1H25 公司完成超过 2300 个 XDC 分子的早研，其中约 42%分子为非 ADC 分子、其中 20%（合计约 190 个）为 AOC 分子，因此针对 AOC 分子开发热度迅速升温。

来源：思瀚研究院