摘要：衰老与癌症的关联早已被认知：随着年龄增长，免疫系统功能衰退（免疫衰老）、炎症水平慢性升高（炎症衰老，inflammaging），导致癌症发病率显著上升；而癌症治疗（如化疗、放疗）又会进一步加速衰老，引发乏力、感染风险升高、心血管疾病等 “治疗相关衰老共病”。但
衰老与癌症的关联早已被认知：随着年龄增长，免疫系统功能衰退（免疫衰老）、炎症水平慢性升高（炎症衰老，inflammaging），导致癌症发病率显著上升；而癌症治疗（如化疗、放疗）又会进一步加速衰老，引发乏力、感染风险升高、心血管疾病等 “治疗相关衰老共病”。但长期以来，学界的关注点集中在 “衰老促进癌症” 与 “治疗加速衰老” 两大方向，却始终存在一个关键研究空白 ——癌症本身（未经过治疗干预）是否足以独立驱动免疫系统及全身组织的加速衰老？尤其是在年轻个体中，肿瘤信号能否直接 “改写” 免疫细胞的发育轨迹，使其提前进入衰老状态？
这一问题的核心意义在于：若能证实 “肿瘤自驱衰老”，则可为癌症患者的衰老相关并发症提供全新干预靶点 —— 无需依赖改善治疗方案，而是直接阻断肿瘤对衰老的驱动通路。而淋巴瘤作为免疫系统自身的恶性肿瘤，其与免疫细胞的 “直接相互作用” 使其成为研究这一问题的理想模型：淋巴瘤细胞与 T 细胞、B 细胞等免疫细胞共存于淋巴微环境中，可通过直接接触、分泌细胞因子等方式施加持续信号，理论上最易重塑免疫细胞的功能与命运。
基于此，美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心与荷兰癌症研究所联合团队，以 B 细胞淋巴瘤为研究对象，通过多物种模型（小鼠 + 人类样本）、多组学技术（流式、单细胞转录组、表观遗传），首次系统证实：淋巴瘤可独立于治疗，通过破坏铁稳态与蛋白质稳态，诱导年轻 T 细胞加速衰老，并引发全身性组织衰老；而老年 T 细胞因已处于 “衰老稳态”，反而对肿瘤的诱导作用表现出抵抗性。该研究为理解癌症与衰老的互动关系提供了全新视角，相关成果发表于《Cancer Cell》（DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.02）。
为确保研究结论的可靠性与普适性，团队设计了 “小鼠模型验证 + 人类样本佐证” 的双重体系，并整合了细胞表型、转录组、表观遗传、代谢功能等多维度检测技术，具体方案如下：
团队选择三种具有代表性的 B 细胞淋巴瘤模型，覆盖 “移植瘤”“自发瘤”“炎症驱动瘤” 三种场景，避免单一模型的局限性：
B 淋巴瘤移植模型：将小鼠 B 淋巴瘤细胞系（A20 细胞）通过尾静脉注射到 6-8 周龄（年轻）与 18-20 月龄（老年）的 C57BL/6 小鼠体内，构建可快速观察的移植瘤模型，重点分析肿瘤对 T 细胞的短期影响（2-4 周）；Eμ-Myc 转基因模型：该模型中 Myc 基因在 B 细胞中特异性过表达，小鼠会在 3-6 月龄自发形成 B 细胞淋巴瘤（类似人类 Burkitt 淋巴瘤），可观察肿瘤长期（3-6 个月）对免疫系统与组织的渐进式影响；Myd88L252P/BCL2 突变模型：Myd88 是炎症信号通路（TLR/IL-1R）的关键分子，其 L252P 突变在人类套细胞淋巴瘤中高频出现，联合 BCL2 过表达（抗凋亡）可诱导小鼠自发形成侵袭性 B 淋巴瘤，用于研究 “炎症微环境” 在肿瘤驱动衰老中的作用。为将小鼠发现转化为临床意义，团队收集了120 例人类 B 淋巴瘤患者样本，按年龄与疾病状态分为三组：
年轻淋巴瘤组（≤40 岁，n=40）；老年淋巴瘤组（≥65 岁，n=40）；健康对照组（年龄匹配，n=40）。采集所有受试者的外周血（分离 T 细胞）、骨髓（评估造血微环境）与肝脾组织（手术标本），通过流式细胞术、qPCR、免疫组化等技术，验证小鼠模型中的关键发现。
技术手段研究目的流式细胞术（CyTOF）检测 T 细胞衰老标志物（CD28⁻、CD57⁺、KLRG1⁺）、活化标志物（CD69⁺、HLA-DR⁺）的表达变化单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）解析 T 细胞转录组特征，筛选衰老相关差异基因（如 Cdkn2a、Sirt1、TNF-α）染色质可及性测序（ATAC-seq）分析 T 细胞表观遗传变化，识别衰老相关通路（如 p53、NF-κB）的染色质开放程度铁离子水平检测（ICP-MS）测定 T 细胞内总铁含量、铁相关蛋白（铁调素、转铁蛋白受体）的表达蛋白稳态分析（Western blot / 免疫荧光）检测内质网应激标志物（GRP78、CHOP）、蛋白酶体活性、错误折叠蛋白积累情况年轻个体的 T 细胞本应处于 “高增殖、高功能” 状态，但其在淋巴瘤微环境中会被快速诱导出典型的衰老表型，且这一过程不依赖任何治疗干预。
在 B 淋巴瘤移植模型中，年轻小鼠（6-8 周龄）的外周血 T 细胞在肿瘤接种后 2 周即出现明显衰老特征：
CD4⁺T 细胞：CD28⁻（共刺激分子缺失，衰老核心标志物）比例从健康小鼠的 5%-8% 升至 35%-40%，CD57⁺（终末衰老标志物）比例从 2%-3% 升至 25%-30%；CD8⁺T 细胞：变化更为显著，CD28⁻比例从 8%-10% 升至 45%-50%，且伴随颗粒酶 B（细胞毒性分子）表达下降 30%-40%，表明不仅衰老，功能也同步衰退；与老年 T 细胞的对比：年轻淋巴瘤小鼠的 T 细胞衰老标志物比例已接近健康老年小鼠（20 月龄）的水平，相当于 “用 2 周时间走完了正常 18 个月的衰老历程”。人类样本中这一现象同样存在：年轻淋巴瘤患者（≤40 岁）的 CD8⁺T 细胞中 CD28⁻CD57⁺比例（32%±5%）显著高于健康年轻对照（7%±2%），且与患者的乏力评分、感染次数呈正相关（r=0.62，P
scRNA-seq 分析显示，年轻淋巴瘤小鼠的 T 细胞中，衰老相关基因模块（Gene Module）显著上调：
细胞周期抑制基因：Cdkn2a（编码 p16 蛋白，衰老关键调控因子）表达升高 5-6 倍，Cdkn1b（p27）表达升高 3-4 倍，导致 T 细胞增殖能力下降；炎症相关基因：TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎因子表达升高 2-3 倍，而抗炎因子 IL-10 表达下降 50%，形成 “炎症衰老” 特征；代谢相关基因：糖酵解关键基因（GLUT1、HK2）表达下降 40%，脂肪酸氧化基因（CPT1A）表达升高，符合衰老细胞 “代谢重编程” 的特点。ATAC-seq 进一步揭示了表观遗传层面的重塑：年轻淋巴瘤 T 细胞中，p53 通路（细胞衰老核心通路）与NF-κB 通路（炎症通路）相关基因的染色质开放度显著升高（如 Cdkn2a 启动子区域开放度升高 2.8 倍，TNF-α 启动子区域开放度升高 3.2 倍），而 T 细胞活化相关通路（如 TCR 信号通路的 ZAP70 基因）染色质开放度下降 —— 表明肿瘤通过改变染色质结构，“锁定” T 细胞的衰老状态，抑制其正常活化功能。
与年轻 T 细胞形成鲜明对比的是，老年 T 细胞（无论健康还是淋巴瘤状态）对肿瘤诱导的衰老信号表现出显著抵抗性，这一 “年龄依赖性差异” 是研究的重要发现。
在老年淋巴瘤小鼠（18-20 月龄）中，T 细胞的衰老标志物（CD28⁻、CD57⁺）比例仅较健康老年小鼠升高 5%-8%，远低于年轻组 30% 以上的差异；scRNA-seq 显示，老年淋巴瘤 T 细胞与健康老年 T 细胞的转录组差异仅涉及 5% 的基因，且多为炎症相关基因（如 IL-8），而年轻组差异基因占比达 30%，且涵盖细胞周期、代谢、表观遗传等多个核心通路。
机制上，老年 T 细胞的染色质已处于 “固化状态”——ATAC-seq 发现，老年 T 细胞中衰老相关基因（如 Cdkn2a）的染色质开放度本就处于高水平（是年轻健康 T 细胞的 4-5 倍），肿瘤信号无法进一步提升其开放度；同时，T 细胞内的 “表观遗传调控因子”（如 Sirt1，去乙酰化酶，抑制衰老）表达已降至极低水平，缺乏可被肿瘤信号调控的 “空间”，因此难以发生进一步衰老重塑。
人类样本分析同样证实：老年淋巴瘤患者（≥65 岁）的 T 细胞功能（如增殖能力、细胞毒性）与健康老年对照无显著差异，而年轻淋巴瘤患者的 T 细胞功能较健康年轻对照下降 50%-60%。这意味着：癌症对免疫系统的衰老驱动作用主要针对年轻个体，而老年个体的免疫衰老更多由年龄本身主导，肿瘤的 “叠加效应” 有限—— 这为临床干预提供了重要依据：年轻癌症患者应优先关注 “肿瘤诱导的早衰”，而老年患者需更聚焦 “年龄相关衰老与肿瘤的协同危害”。
五、核心机制：铁稳态紊乱与蛋白稳态失衡 —— 淋巴瘤驱动衰老的 “双引擎”研究团队通过功能实验，锁定了两大核心通路 —— 铁稳态紊乱与蛋白质稳态失衡，它们共同构成了淋巴瘤诱导 T 细胞与组织衰老的 “分子引擎”。
铁是细胞代谢的必需元素，但过量铁会诱导脂质过氧化，引发铁死亡（ferroptosis）；而淋巴瘤通过 “调控铁代谢”，使 T 细胞陷入 “抗铁死亡但加速衰老” 的悖论状态：
淋巴瘤诱导 T 细胞铁池升高：淋巴瘤细胞会分泌铁调素（hepcidin），抑制巨噬细胞的铁释放；同时，T 细胞表面的转铁蛋白受体（TfR1）表达升高 2-3 倍，增强铁摄取 —— 双重作用导致 T 细胞内总铁含量较健康小鼠升高 1.8-2.2 倍（ICP-MS 检测证实）；T 细胞启动 “抗铁死亡” 防御：为避免铁过量引发的死亡，T 细胞会上调 “铁死亡抑制蛋白” GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）的表达（Western blot 显示升高 3-4 倍），通过清除脂质过氧化物，抑制铁死亡；抗铁死亡的代价：加速衰老：GPX4 的持续高表达会消耗大量谷胱甘肽（GSH），导致 T 细胞内氧化应激水平升高（ROS 含量升高 2.5 倍）；同时，过量铁会损伤线粒体功能（线粒体膜电位下降 40%），抑制氧化磷酸化 —— 两者共同导致 T 细胞功能衰退，表现出衰老表型。功能验证实验进一步证实：向年轻淋巴瘤小鼠注射铁螯合剂（去铁胺），可使 T 细胞内铁含量降低 40%，GPX4 表达回落，ROS 水平下降，CD28⁻T 细胞比例减少 15%-20%，且 T 细胞的增殖能力与细胞毒性显著恢复 —— 直接证明铁稳态紊乱是 T 细胞早衰的关键驱动因素。
蛋白质稳态（proteostasis）是细胞维持正常功能的核心，依赖 “蛋白质合成 - 折叠 - 降解” 的动态平衡；淋巴瘤会破坏这一平衡，导致错误折叠蛋白积累，进而引发炎症衰老与组织损伤：
内质网应激（ER stress）激活：淋巴瘤微环境中的 TNF-α、IL-6 等炎症因子会诱导 T 细胞内质网应激，使未折叠蛋白反应（UPR）标志物 GRP78（葡萄糖调节蛋白 78）、CHOP（C/EBP 同源蛋白）表达升高 2-3 倍（免疫荧光证实）；蛋白酶体活性下降：T 细胞内负责降解错误折叠蛋白的 26S 蛋白酶体活性下降 30%-40%，导致错误折叠蛋白在胞内大量积累（如泛素化蛋白水平升高 2 倍）；炎症衰老的 “级联反应”：错误折叠蛋白积累会激活 NF-κB 通路，进一步促进 TNF-α、IL-6 等炎症因子分泌，形成 “蛋白稳态失衡→炎症→进一步失衡” 的恶性循环；这些炎症因子不仅作用于 T 细胞自身，还会通过血液循环扩散至全身组织，诱导肝脏、脾脏、肠道等器官的衰老 —— 例如，淋巴瘤小鼠肝脏中衰老标志物 Cdkn2a 表达升高 3-4 倍，脾脏淋巴滤泡结构破坏，肠道屏障功能下降（紧密连接蛋白 occludin 表达降低 50%）。与铁稳态类似，蛋白稳态失衡也具有 “年龄依赖性”：年轻 T 细胞的蛋白酶体活性本就较高，因此对淋巴瘤诱导的活性下降更敏感；而老年 T 细胞的蛋白酶体活性已处于低水平，进一步下降空间有限，这也解释了为何老年 T 细胞对肿瘤诱导的衰老更抵抗。
六、核心发现三：衰老表型的 “可逆性差异”—— 为临床干预提供 “时间窗口”研究团队通过 “肿瘤清除实验”（向淋巴瘤小鼠注射利妥昔单抗，特异性清除 B 淋巴瘤细胞），发现肿瘤诱导的衰老表型存在 “可逆” 与 “不可逆” 之分，这为临床干预的时机选择提供了关键依据：
肿瘤清除后 1-2 周，年轻淋巴瘤小鼠的 T 细胞炎症水平显著下降（TNF-α、IL-6 表达回落至健康水平），铁池含量降低 30%，线粒体功能（氧化磷酸化效率）恢复 60%-70%；肝脏的炎症基因（Tnfa、Il6）表达也同步下降，肠道屏障功能部分恢复 —— 这些表型的可逆性表明，针对铁稳态与蛋白稳态的干预，若在肿瘤清除后早期进行，可有效改善炎症衰老。
然而，部分衰老相关改变在肿瘤清除后仍无法恢复：
表观遗传改变：ATAC-seq 显示，肿瘤诱导的 Cdkn2a 启动子区域高开放度在肿瘤清除后 4 周仍维持高水平，无法回落至健康状态；终末衰老细胞：CD28⁻CD57⁺终末衰老 T 细胞的比例仅下降 10%-15%，仍显著高于健康小鼠；组织结构损伤：脾脏的淋巴滤泡结构破坏在肿瘤清除后 2 个月仍未完全修复。这些不可逆改变提示：肿瘤对衰老的驱动存在 “记忆效应”，尤其是表观遗传层面的重塑，一旦形成便难以逆转—— 因此，临床干预需 “尽早介入”，最好在肿瘤诱导的表观遗传改变固化前（如确诊早期）开始，而非等到肿瘤清除后。
该研究的价值不仅在于揭示了淋巴瘤驱动衰老的分子机制，更在于为癌症相关衰老的临床干预提供了可落地的策略，其意义可分为科学与临床两方面：
分层干预策略：针对年轻癌症患者，优先使用铁螯合剂（如去铁胺）、蛋白酶体激活剂（如硼替佐米，已获批用于淋巴瘤治疗，兼具抗肿瘤与改善蛋白稳态双重作用），阻断 T 细胞早衰；针对老年患者，聚焦 “年龄相关衰老 + 肿瘤” 的协同危害，联合使用抗炎药物（如低剂量阿司匹林）与免疫调节剂（如 IL-7，恢复 T 细胞功能）；生物标志物指导干预：将 CD28⁻CD57⁺T 细胞比例、T 细胞铁含量、GPX4 表达作为 “肿瘤诱导早衰” 的生物标志物，通过动态检测判断干预时机与效果 —— 例如，当年轻患者的 CD28⁻CD57⁺T 细胞比例超过 20% 时，启动铁螯合剂治疗；拓展治疗目标：将 “改善衰老相关并发症” 纳入癌症治疗的整体目标，而非仅关注肿瘤清除 —— 例如，在淋巴瘤化疗方案中加入蛋白酶体激活剂，既可增强抗肿瘤疗效，又能减少治疗后乏力、感染等衰老相关症状。尽管该研究取得了突破性进展，但仍有三大关键问题亟待解决，这些方向也将成为未来研究的重点：
目前研究仅聚焦于 B 淋巴瘤，需进一步验证 “肿瘤诱导早衰” 机制是否适用于实体瘤（如肺癌、乳腺癌）：实体瘤的微环境（如缺氧、纤维化）与淋巴瘤差异显著，其驱动衰老的方式可能不同（如缺氧诱导因子 HIF-1α 是否参与铁稳态调控）；此外，血液瘤与实体瘤对 T 细胞的影响强度也可能存在差异，需通过多癌种样本验证，明确机制的普适性。
研究中发现，铁稳态紊乱与蛋白稳态失衡并非独立作用 —— 过量铁会加剧内质网应激，而错误折叠蛋白积累也会影响铁代谢相关蛋白（如 TfR1）的折叠与功能，但两者的具体交叉节点尚不明确。未来需通过蛋白互作分析（如 Co-IP）、代谢组学等技术，找到连接两大通路的关键分子（如 IRE1α，既是 ER 应激传感器，也参与铁代谢调控），为开发 “双靶点干预药物” 提供依据。
针对肿瘤诱导的不可逆表观遗传改变（如 Cdkn2a 启动子开放），需探索新的干预技术：例如，利用 CRISPR-dCas9 表观遗传编辑技术，靶向关闭 Cdkn2a 启动子区域，恢复其染色质封闭状态；或使用表观遗传调节剂（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂），重塑 T 细胞的表观遗传景观，逆转部分不可逆衰老表型。目前这类技术已在动物模型中显示出潜力，未来需加速向临床转化。
这篇《Cancer Cell》研究以 B 淋巴瘤为模型，首次清晰揭示了 “癌症无需治疗即可驱动免疫与组织加速衰老” 的全新机制，其核心贡献在于：通过多维度实验证实了年轻 T 细胞的 “可塑性衰老” 与老年 T 细胞的 “稳态抵抗”，并锁定铁稳态与蛋白稳态为关键调控通路。
从临床视角看，该研究的最大启示在于 —— 癌症治疗不应仅关注 “杀死肿瘤细胞”，还需 “调控肿瘤对衰老的驱动作用”：对于年轻患者，早期干预铁稳态与蛋白稳态，可避免免疫早衰的 “不可逆固化”；对于老年患者，需兼顾年龄相关衰老与肿瘤的协同危害。这种 “既控肿瘤，又防衰老” 的治疗理念，或将重新定义癌症的临床管理策略，为改善癌症患者的生存质量与长期预后提供全新方向。
来源：医学顾事