摘要：近日，五邑大学彭士勇课题组报道了一种模块化、高效的双环 [1.1.0] 丁烷 (BCBs) 与三嗪烷的“环加成/开环”反应策略，通过2,4-二氮杂双环 [4.1.1] 辛烷 (aza-BCOs) 生成一系列顺式非对映选择性环丁胺。该反应操作简单、反应条件温和、
导读
近日，五邑大学彭士勇课题组报道了一种模块化、高效的双环 [1.1.0] 丁烷 (BCBs) 与三嗪烷的“环加成/开环”反应策略，通过2,4-二氮杂双环 [4.1.1] 辛烷 (aza-BCOs) 生成一系列顺式非对映选择性环丁胺。该反应操作简单、反应条件温和、底物范围广。机理研究表明，环加成遵循逐步 (3+2+2) 而非 (4+3) 环加成，涉及甲醛亚胺与路易斯酸活化的BCB进行类SN2 亲核加成。该反应有望促进 BCBs 化学的探索，以获得更具合成挑战性的环丁烷框架。相关文章发表在Org.Lett.上，文章链接：DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03862.
正文
环丁烷是备受青睐的四元环合成目标物，是天然产物和药物中用途广泛的骨架，具备多样的生物学特性，并且还可作为合成结构复杂分子的关键中间体。其中，环丁胺是药物开发中的关键核心，可在多种生物活性分子中找到，如Scheme1所示。因此，开发合成具有立体控制和分子复杂性的环丁胺的新策略，具有重要意义。
双环 [1.1.0] 丁烷（BCBs）已成为通过应变释放驱动反应来合成不同类型（桥连）环丁烷的优势构建模块。然而，开发用于环丁胺合成的模块化反应仍然具有挑战性。于是作者提出了一种路易斯酸催化策略：通过路易斯酸催化双环 [1.1.0] 丁烷与三嗪烷的 (3+2+2) 环加成/开环策略，实现环丁胺的立体控制合成。
接下来作者选择N-Bn三嗪烷 1a 和 2-萘基BCB酮2a作为模板底物，发现室温下，在二氯甲烷 (CH2Cl2) 中以 B(C6F5)3 作为催化剂反应 24 小时，可以得到 (4+3) 的环加合物 3a（Table 1，entry 1）。随后筛选了多种路易斯酸催化剂（Table 1，entry 2-9），仍然是B(C6F5)3作为催化剂更好。随后，对几种溶剂进行了评估，发现甲苯效果更佳（Table 1，entry 10-12）。进一步优化了各种其他反应参数，例如添加剂、催化剂当量和温度（Table 1，entry 13-15）。最后，最佳条件确定为在室温下在甲苯中加入 10 mol % 的B(C6F5)3作为催化剂和 4Å MS 作为添加剂，产物 3a 的产率为 62%（Table 1，entry 13）。该条件中的关键改进是添加了4Å分子筛 (4Å MS) 以防止三嗪烷 1a 水解。
作者在确定了最佳反应条件后，首先对双环 [1.1.0] 丁烷（BCBs）的底物适用范围进行了研究（Scheme 2，上部）。1-萘基、苯基以及苯环任意位置带有单个供电子（甲基、甲氧基）或吸电子（卤素、三氟甲基）取代基的BCB酮都能以中等至良好的产率生成目标产物（3c - j）。此外，多取代芳基和杂芳基（呋喃、噻吩）、烷基取代的BCB酮也适用于该反应（3k - q）。进一步探索了三嗪烷的应用范围（Scheme 2，下部）。其他几种带有给电子（甲氧基）、吸电子（溴）或杂芳族（噻吩）基团的N-苄基三嗪烷以及三嗪烷N原子上引入烷基、炔基都得到了很好的应用（3r - w）。
接下来，作者将注意力转向阐明环加成反应机理。当使用 N-PMP（对甲氧基苯基）三嗪烷 1b 与 2a 反应时（Scheme 3A）, 分离出三种主要产物，目标产物3x、环丁胺 4b和氮杂双环 [2.1.1] 己烷5b，而未检测到环丁烯胺 6b。这一结果证实了三嗪烷与路易斯酸活化的 BCB 酮发生类SN2 亲核加成反应的可能性更大；其次，5b 的形成表明环加成可能通过逐步 (3+2+2) 而不是 (4+3) 过程进行。随后进行了几个控制和氘标记实验。1a 和 1c 与 2a 的竞争反应产生了四种可分离产物，包括 3a、3r 和两个交叉环加成物 3y/3y′（Scheme 3B）。
此外，[D6]-1a 与 2a 的反应生成完全氘化产物 [D4]-3a（Scheme 3C，顶部）。用 2a 与 1a 和 [D6]-1a 反应后，生成不可分离的混合物，其中含有 [D2]-3a，经 HRMS 分析检测（Scheme 3C，底部）。这些结果表明，aza-BCO的形成是通过 (3+2+2) 路径，而非 (4+3) 环加成途径。
根据以上结果，作者提出了一种可能的机理（Scheme 4）。首先，B(C6F5)3 活化2a 形成复合物 I。然后，甲醛亚胺（由三嗪烷 1a 原位生成）与 I 进行类 SN2亲核加成，生成中间体 II。随后与另一分子甲醛亚胺反应生成中间体 III。最后，分子内环化释放 B(C6F5)3 催化剂，生成产物 3a。对于中间体 II，与烯醇盐对亚胺基团的分子内进攻相比，更倾向于另一种甲醛亚胺的分子间加成（III vs 5a），这可能是由于甲醛亚胺的 Bn-N 原子的亲核性高于烯醇盐。因此，当使用亲核性较低的N-PMP甲醛亚胺时，中间体 II′的分子内环化（路径 b）与另一个 N-PMP 甲醛亚胺与 II′的分子间加成（路径 a）发生竞争，同时生成产物 5b 和 3x。
随后作者将重点放在了氮杂-双环 [4.1.1] 辛烷（aza-BCOs）的开环上（Scheme 5）。在酸性条件下，缩醛胺基团的断裂被证明是可行的，3a高效地转化为相应的环丁胺 4a，产率为 97%。作者选择了Scheme 2 中一系列的aza-BCOs，均成功以优良产率转化为环丁胺4c - j（Scheme 5A）。此外，这种“环加成/开环”过程可以一锅法进行。
N-Bn三嗪烷1a与BCB酮 2a 在标准条件下的反应完成后，直接用酸处理，尽管反应时间更长，且酸性更强的条件下进行（Scheme 5B），仍成功得到环丁胺 4a，产率为 49%。此外，作者发现 3x 不稳定，在硅胶或CDCl3中会分解为环丁胺4b，因此一锅法更适合N-PMP三嗪烷1b与2a的反应，产物4b的产率为80%. 进一步改变胺上连接的芳基对反应没有影响，产率在75-86%之间（4k - r）。
如Scheme 6 所示，在标准条件下，N-Bn 三嗪烷 1a 与 BCB 酮 2a 发生大量反应，随后经酸处理，生成环丁胺 4a，产率为 50%，进一步证明了该策略的稳定性。所得产物 4a 可用作各种转化的载体，通过缩合 (7)、Wittig 烯化 (8)、还原 (9) 和烯丙基化 (10) 获得各种功能化的环丁烷骨架。这些转化证明了该策略的潜在合成效用。
总结
总之，彭士勇课题组开发了一种模块化、高效的双环 [1.1.0] 丁烷与三嗪烷“环加成/开环”策略，在高顺式选择性下通过氮杂-双环 [4.1.1] 辛烷提供一系列环丁胺。该过程可以分步或一锅法进行。放大实验和产品的各种合成转化进一步突出了合成效用。重要的是，机理研究表明，路易斯酸催化的 BCB 与三嗪烷环加成遵循分步 (3+2+2) 而不是 (4+3) 环加成，涉及甲亚胺与路易斯酸活化的 BCB 物种的SN2亲核加成。
作者简介
五邑大学药学与食品工程学院彭士勇课题组成立于2017年，研究方向为金属有机化学，不对称合成。现已在ACS Catal., Org. Lett., J. Org. Chem.等期刊发表相关学术论文30余篇，主持国家自然科学基金，广东省自然科学基金、广东省教育厅、五邑大学高层次人才项目5项，详见课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/peng_shiyong
文献详情：
Stereocontrolled Synthesis of Cyclobutylamines Enabled by Lewis Acid-Catalyzed (3 + 2 + 2) Cycloaddition/Ring-Opening Strategy of Bicyclo[1.1.0]butanes with Triazinanes.
Yijun Duan, # Feng Chen,# Ye Guo, Yuncheng Liu, Ming Lang, Jinbao Peng, and Shiyong Peng*.
Org.Lett. 2024
DOI：10.1021/acs.orglett.4c03862
来源：化学加一点号