摘要：今年9月世界肺癌大会（WCLC）上，百济神州公布了替雷利珠单抗两项非小细胞癌关键临床研究的总生存期（OS）数据。用于非小细胞肺癌围手术治疗RATIONALE-315研究，患者4年OS突破72.3%；另一项用于二/三线治疗晚期非小细胞肺癌患者RATIONALE-

当市场被各式各样的创新管线所吸引的时候，许久没人关注的PD-1市场，一场暗战正在悄悄展开。

今年9月世界肺癌大会（WCLC）上，百济神州公布了替雷利珠单抗两项非小细胞癌关键临床研究的总生存期（OS）数据。用于非小细胞肺癌围手术治疗RATIONALE-315研究，患者4年OS突破72.3%；另一项用于二/三线治疗晚期非小细胞肺癌患者RATIONALE-303研究，5年总生存期达到20.1%。

国内PD-1多如过江之鲫，但在百济神州之前，还没有一家企业能在肺癌所有类型、所有临床阶段都做出OS数据的。当年外界宣传PD-1是“抗癌神药”，现在百济神州用真实的数据向世人证明：PD-1在延长肺癌患者生命这件事情上在到底能起多大作用。

按理说药品已经上市了，百济神州却花费多年时间闷头做这样一项研究，这又是为何呢？

过去一段时间里，一些抗癌药物可以凭借中期数据、无进展生存期（PFS）、客观应答率（ORR）等数据结论获批上市。当时患者缺少有效治疗手段，缩短研发周期，加速新药临床可及，成为全球监管部门评估药物临床价值的优先选择。在这个时代背景下，也引发了从biotech行业到资本的“激进”入场，大量新分子和新药涌现的同时，全球行业似乎也陷入一种浮躁之中。

这一风向已经引起了FDA的警觉。今年8月18日FDA发布征求意见稿，重申：OS数据才是癌症药物临床试验的“黄金终点”。正如美国癌症研究协会的专家所说：很多PFS数据很好看的药物，表面看治疗效果很不错，但患者实际并没有活得更久，甚至有些生存期还缩短了。“这是不可能接受的。”

FDA给“快餐式”医药创新泼冷水之后，今年的世界肺癌大会上OS相关的研究明显受到了更多关注：K药发布了一项4年研究结果；O药也公布了一项联合化疗的OS研究结论；奥希替尼展示了联合化疗对比单药的OS优势……

创新药到底强在哪里？应当是每个人都能看懂和感受到的。单纯比较数值上的高低、强调治疗过程中的优劣，这已不是当今肿瘤药物开发的大方向。百济神州同世界制药巨头一道，正努力将肿瘤治疗推进到一个新的高度。

“OS是我们的北极星”

肿瘤治疗的无进展生存期（PFS）、客观应答率（ORR）以及总生存期（OS），都是可以用来评价药物临床疗效的关键指标。

在过去缺医少药的年代，很多患者发现肿瘤便是晚期，病情发展很快，难以治愈。学术界曾经更看重PFS这一指标，毕竟临床上对新药最迫切的需求就是能抑制肿瘤的快速生长，尽可能延长患者生命。但随着新药研发水平的不断提高，越来越多的创新药物涌现，“PFS焦虑”其实早就大大缓解。医学界不再满足于ORR和PFS，毕竟只有治不好的时候，才只能退而求其次追求生命末期的患者状态改善。

用FDA专家的话来说：“OS才是我们的北极星。”

近几年来，FDA连续拒绝了万春生物的普那布林、康方生物的派安普利单抗、百时美施贵宝的Car-T疗法Abecma等多款肿瘤创新药品上市申请。这些品种在特定适应症上有着很好的PFS表现，但OS表现未达标，FDA便不予认可。这其实已经在业界引发关注，甚至有声音称：PFS的时代已过去。

诺华全球CEO万思瀚曾公开表示：在提交新药的上市申请时，FDA对OS数据的预期已做出重大转变，可能会影响所有肿瘤治疗药物。

FDA审评思路的转变是符合临床需求的。如今发病率较高的乳腺癌、肺癌等逐渐出现慢病化的趋势，5年甚至10年生存比例越来越高，PFS已经很难代表药物的好坏，OS才是有临床治疗的意义结论。

对创新标准的重新强调，也能在另一个层面上引导生物医药投资。OS数据表现依赖研发投入，更依赖长时间的倾注和专注，正可以一扫当今biotech领域浮躁的投资风气：一旦研发周期拉长，风投无法快速回报，“快餐式”创新就会没有市场，减少低层次内耗内卷，有利于真正的优秀品种脱颖而出，形成正常的投资循环。

百济神州经历过这样从谷底到高峰的循环，最明白坐研发冷板凳的意义。

在本次世界肺癌大会上，百济RATIONALE-303全球Ⅲ期试验结果中，替雷利珠单抗组的4年生存率为20.1%，而对照组多西他赛的数据为11.1%；但把这项试验延长至第五年，替雷利珠单抗组的生存率依然是20.1%。这表明：如果不做长时间的OS研究，好药的价值根本体现不出来。

做5年甚至更长期的临床研究，成本是很高的。对于替雷利珠单抗这样的已上市品种，主管部门不会强制其做类似研究。但是越长的观察周期，得出的结论越有说服力。百济神州这次公布的RATIONALE-315试验结果：替雷利珠单抗治疗显著降低死亡风险35%，四年总生存期率达到72.3%，四年无事件生存期（EFS）率达到61.2%，真正体现了临床价值。

“竞争对手到不了的顶峰”

PD-1已经是全球医药行业的“卷王”，仅中国获批上市的PD-1/L1就有15款产品。即便是强如年销售超百亿的“药王”K药，也面临着耐药和竞争对手的步步紧逼。在肺癌这一高度竞争的治疗领域，早已出现PD-1群雄争霸的局面。

如何才能在残酷的市场竞争中突围，百济神州给出了它的答案：用无可争议的OS数据说话。

过去5年，百济神州潜心做两项时间跨度大，试验风险高的研究，表面看放弃了很多机会，其实是有长期规划的。替雷利珠单抗在单药治疗上形成突破，形成患者OS的更大受益，而在联合疗法中大幅提高免疫激活率，为早中期肺癌患者带来更大治愈的希望。RATIONALE-315的试验数据还显示：替雷利珠单抗的联合化疗方案将病理完全缓解（pCR）率从同类研究的20%左右翻倍提升至41%，可理解为近乎达到治愈。

而且替雷利珠单抗还完成了一项挑战：在所有肺癌领域全阶段都得到了OS获益的数据，实现在肺癌领域从晚期到早期的全人群覆盖。随着替雷利珠单抗的所有肺癌适应症也在欧盟获批，百济神州将有望重塑全球肺癌免疫治疗的市场格局，在更多地区实现所坚持的肺癌“早期可治愈，晚期长生存”愿景。

医药创新不应该是比价格、比销售，而应该是比疗效，抵达竞争对手都到不了的顶峰。过去十年百济神州做了很多外界难以理解的事情，如宣称公司“可能永远无法盈利”。这次发布的OS数据研究也是一样，看似把钱花在了刀背上，其实这才是最高端的“内卷”。

替雷利珠单抗仅是百济神州丰富肺癌管线生态的“冰山一角”。今年5月，百济神州与安进联合开展注射用塔拉妥单抗Ⅱ期临床研究已取得积极结果，公司预计有望今年内递交相关适应症的上市申请。而另一款新型EGFR降解剂BG-60366正在开展治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的I期临床试验，业界预计该药的销售峰值有望超40亿美元。

在研管线方面百济神州布局了多种关键通路和治疗模式，前者包括EGFR、KRAS、PRMT5，后者包括ADC、免疫肿瘤、TCRm x CD3等，通过联合用药的竞争优势，覆盖EGFR突变、小细胞肺癌等细分人群，贯穿早期至晚期全病程管理，实力相当强劲。

PD-1的故事远远没有结束，免疫在抗癌治疗中的基础地位只会越来越巩固，前提是免疫能提供基础性的疗效。两个临床试验结果不仅验证以OS为导向的战略远见，也为百济神州开启了新的大门。

撰稿丨雷公

编辑丨江芸 贾亭

运营｜廿十三

插图｜视觉中国

来源：健识局J