摘要：引用本文: 翁剑真, 李燕明. 重症肺炎免疫调节治疗：决定成与败的双刃剑[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(9): 807-811. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250505-00247.
作者：翁剑真 李燕明
第一作者单位：
李燕明，北京医院呼吸与危重症医学科 国家老年医学中心
引用本文: 翁剑真, 李燕明. 重症肺炎免疫调节治疗：决定成与败的双刃剑[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(9): 807-811. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250505-00247.
摘要
重症肺炎是人类健康的重要威胁，尤其是进展为感染中毒症的患者，其核心病生理机制是免疫失衡。免疫调节治疗随着学界对免疫失衡认知加深而进步，但临床研究结果矛盾频现：同类药物可能产生不同结局，而作用相反的药物可能出现相似结局的。这种异质性可能源于宿主基线状态、病原类型、病程阶段及治疗时机的动态差异等相关。未来突破需聚焦精准免疫评估体系构建，结合动态生物标记物检测、代谢调控和AI辅助决策，实现个体化时序治疗，在抑制病理损伤与保留宿主防御间达成平衡，推动免疫治疗的精准狙击。
呼吸道感染性疾病是人类健康的严重威胁，在历年全球疾病负担报告中始终位列前茅［1］，近年来流感病毒、新型冠状病毒（简称新冠病毒）等呼吸道传染性疾病大流行也再次警醒人类，呼吸道感染性疾病不仅是个体健康和公共卫生的重大威胁，还对人类社会、政治、经济造成严重影响，甚至影响人类进程和世界格局。重症肺炎是呼吸道感染性疾病的主要难点，尤其是进展为感染中毒症者。研究表明重症肺炎病死率高达27%~50%［2］，进展为感染中毒症的肺炎患者住院病死率约20%［3］。重症肺炎引起感染中毒症及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的病生理基础是免疫失衡，恢复免疫稳态也成了决定治疗成败的关键。但由于免疫反应网络的复杂性，精准、动态评估重症患者的免疫状态仍存在困难，免疫调节治疗在临床中的应用仍需进一步研究和探索。一、重症感染免疫失衡的认识历程
感染中毒症是包括重症肺炎在内的重症感染的标志。感染中毒症（sepsis）一词源自古希腊语，原意是指腐烂，古希腊时期希波克拉底就认识到sepsis是指组织破溃引起全身疾病而最终死亡的过程。1904年，加拿大内科医师William Osler提出“除极少数情况，感染患者多死于感染引起的机体反应，而非感染本身”，开启了医师对感染免疫的认识。1985年，Goris等提出了全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念；1992年，美国胸科医师学（ACCP）和美国重症医学协会（SCCM）进一步强调了感染所诱发的急性、持续、失控的系统性炎症反应和继发的MODS是感染中毒症的重要特点［4］。到1996年，Bone提出感染机体同时存在促炎和抑炎“两股力量”，当促炎力量占优势时，机体表现为SIRS；当抑炎力量占优势时，机体表现为代偿性抑炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）［5］。感染中毒症急性期救治成功率提升促进了重症感染对机体长程影响的认识深入，2012年，Moore等人提出了持续性炎症/免疫抑制代谢综合征（persistent inflammation/immunosuppression catabolism syndrome，PICS），用于描述一部分从重症感染急性期中存活，但具有MODS、住院时间长、反复感染的特点，并表现出以肌肉蛋白质丢失为主的严重营养不良和虚弱、远期预后不佳的患者群。在此前期研究的基础上，2016年欧洲重症医学会（ESICM）和SCCM更新了《第三版感染中毒症与感染性休克定义的国际共识》（简称sepsis 3.0），将感染中毒症定义为，宿主对感染的反应失衡而导致危及生命的器官功能障碍，这个定义的改变表明，免疫反应失衡是感染中毒症的核心机制。对于重症感染免疫状态的认识从到SIRS-CARS-PICS，再到sepsis 3.0关于“免疫反应失衡”概念的提出，每一次定义的变迁都是建立在大量临床实践和研究基础上，体现了医师们对疾病病生理机制认识的质的飞跃，也让免疫调节治疗有的放矢。
二、认知决定行为：免疫调节治疗的进展和矛盾
免疫调节治疗进展与学者对重症肺炎相关免疫失衡的认识是同步的。在我们认识到炎症因子风暴是重症肺炎患者出现MDOS的关键时，自然会在重症肺炎患者中尝试抗炎治疗。糖皮质激素（以下简称激素）作为经典的具有广谱免疫抑制和抗炎作用的药物，在感染中毒症的治疗中有很强的理论基础，也最早被应用于重症感染之中，在1976年就有研究报道激素可降低病死率 ［6］，此后陆续有许多临床研究探索激素是否可改善重症感染预后，但该争论至今仍在继续。随着对重症感染的炎症因子风暴研究进一步深入，学者们又开展了许多更有针对性抑炎药物的相关研究，以期通过相对单纯地抑制某条炎症通路或细胞因子，而降低不良反应，提高治疗成功率，其中IFN-γ、IL-1、IL-6、TNF-α和IL-18是炎症风暴中的关键细胞因子，被认为具有核心免疫病理作用，是免疫调节治疗干预的热门靶点。
在CARS和PICS的理念提出前后，改善免疫功能相关研究也逐渐开展。在固有免疫方面，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IFN-γ均已用于重症感染患者以增加吞噬细胞功能的临床试验。在适应性免疫细胞方面，IL-7、PD-1和PD-L1抗体、胸腺肽等药物因其可改善T细胞功能［7］，也在部分临床研究中也被应用于重症肺炎患者。此外，在流感及新冠病毒大流行期间，应用恢复期血浆也被用于治疗中度或重症住院患者。
在医师们尝试在重症肺炎中应用免疫调节治疗的近一百年中，临床研究百花齐放，但其结论却令人困惑。首先，“同药不同果”：以激素为例，1976年Schumer报道大剂量激素可显著降低感染中毒症休克患者病死率［6］，大剂量激素持续治疗方案广泛用于感染中毒症休克的治疗实践。但10年之后的一项双盲随机对照试验表明大剂量糖皮质激素增加了二重感染风险，继而增加了脓毒性休克患者的病死率［8］，而学界关于激素在重症感染中治疗地位的争论迄今未有定论。争议不仅存在于激素这类非选择性广谱抑炎药物，在其他相对窄谱的药物也有类似争议。如近年来因新冠病毒大流行而“走红”的靶向IL-6受体抑制剂，有许多临床研究提示靶向抑制IL-6可改善重症新冠病毒感染患者的病死率，尤其是2项汇总了1万余例重症新冠病毒感染患者数据的研究显示其对28 d全因病死率的积极结果［9, 10］，让众多指南有了相关推荐。但即使在新冠病毒感染患者中，IL-6抑制剂的研究结果也仍存在分歧［11］。在非新冠病毒感染患者中，近期有一项纳入了1万余例的孟德尔松随机化分析表明，IL-6受体阻滞与较低的病死率相关［12］，但是抑制IL-6对非新冠病毒感染患者的益处尚需进一步探索。另一个令人困惑的方面是“正反都有益”，如前文所述，无论是抑制还是增强免疫反应，均在重症肺炎的患者中有所应用，并且均有研究得到了阳性结果。除去研究本身设计的缺陷或统计方法差异的影响，出现看似“矛盾”的研究结果可能有以下几方面原因：（1）研究人群异质性：在不同研究中，受试者的在基线特征上即存在差异，如年龄、合并症等，这将影响患者的基础免疫状态，并导致受感染打击后所激活的炎症反应水平及对免疫调节治疗反应的差异。（2）病原异质性：由于明确病原学存在一定困难，既往许多重症肺炎相关研究并不明确致病原，而不同病原学、单一感染或混合感染所诱发的炎症反应存在一定差异，对免疫调节治疗的反应也有所不同，例如激素、IL-6受体抑制剂在新冠病毒肺炎和其他重症肺炎中的推荐地位不同。（3）干预时机异质性：如前所述，重症肺炎患者同时存在炎症风暴和免疫抑制，免疫反应的“净效应”方向在病程中是动态变化的。以抗TNF治疗为例，动物模型实验提示TNF在重症感染早期明显升高，之后迅速下降，故某种药物在患者病程的某一个时期可能有用，但在另一时期可能有害。由于缺乏有效的评估手段和公认的正常阈值，医师常常很难判断患者的实际病程和所处的免疫状态。（4）严重度异质性：重症肺炎的严重程度在一定程度上与炎症风暴的严重程度相关，因此在不同严重程度的患者中可能会得出不一致的结论。在新英格兰医学杂志上曾同时发表的两项在感染中毒症休克患者中应用低剂量糖皮质激素的大型、随机、盲法、多中心、对照试验两项研究（APROCCHSS研究［13］和ADRENAL研究［14］），二者在对患者90 d生存率的结论也不相同：前者显示激素能显著改善感染中毒症休克患者90 d的生存率，后者则无显著差异。深入分析两组的纳入人群可以发现，APROCCHSS研究中患者使用肾脏替代疗法、血流感染、肺部感染、尿路感染更多，对照组的病死率也更高，推测其患者严重度更高。相似地，在新冠病毒流行期间的研究也提示激素能改善需要较高水平氧气支持患者的预后，但是对于不需要氧气支持的患者则无阳性结果［15］。四、透视矛盾背后的本质：病生理机制的差异
免疫调节治疗的成功与否除了受药物本身影响外，其更本质的问题则是病生理机制和免疫调节网络的复杂性，从“表型”的差异性进一步探索“内型”的差异性是解释“异质性”的关键。
重症肺炎或感染中毒症的病生理历程大致相似，都始于感染，经历了免疫内环境稳态失衡，终于MODS，但其免疫失衡所经历的具体路径及不同时态的免疫状态存在差异。例如细菌和病毒均可导致重症肺炎，但又各有特点：（1）不同病原激活的免疫反应模式不同。细菌主要被宿主细胞Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4、TLR1、TLR2、TLR6识别，病毒则是主要通过TLR3、TLR4、TLR7、TLR9和一些特异的病毒识别受体（MDA-5、RIG-1）识别，而不同受体的识别形式激活不同免疫反应和免疫失衡模式；在前者中可观察到包括TNF-α、IL-6、IL-8的细胞因子显著升高，而在后者中的升高幅度则相对较低［16］。（2）免疫反应时态不同。细菌性感染的免疫失衡主要表现在过度的炎症激活后宿主严重的免疫抑制和MODS，免疫抑制期通常出现在促炎和过度炎症反应之后［17］；而病毒性感染的免疫失衡则主要表现为抑炎因子的早期分泌，T淋巴细胞及其亚群数量和功能下降［17］，导致先天免疫系统和适应性免疫系统之间的失衡，免疫抑制状态可能在感染后早期就出现。（3）引起脏器损伤的方式不同。虽然细菌和病毒都可通过诱发过度炎症反应，引起循环炎症因子升高，进而引起全身，尤其是非感染部位的脏器功能失衡，但是细菌主要通过产生内外毒素，诱发炎症风暴引起组织损伤和脏器功能不全，而病毒可能直接攻击脏器的组织细胞，引起功能受损［18］，由此可以观察到在病毒性肺炎患者中肺泡上皮细胞的损伤会更加显著，病情进展更快，恢复也相对更慢。因此在临床实践中，当临床医师接诊重症肺炎的患者时，除了参照SCC指南进行管理以外，还应该更加重视对免疫状态的评估，除了宿主本身的特点（如年龄、基础疾病等）对免疫功能的影响，还应评估包括不同病原体所引起的免疫反应、实时免疫反应时态等，寻找免疫调节治疗介入的最佳药物和时机。
五、未来展望：在“异质性”中寻找“一致性”
对于重症肺炎，从感染直接损伤到炎症风暴，再到免疫失衡的认知迭代，已经让我们对这类患者的治疗策略有质的飞跃，学者们已逐步意识到免疫调节治疗在重症肺炎管理中的重要地位。但正是因为同时存在炎症风暴和免疫抑制两种相反力量的角逐，使得如何准确进行免疫调节，使偏离航线的免疫反应之舰回归正途成为一项既有难度又很艺术的工作。既往众多临床试验失败的原因可能是采用了“一刀切”的方法，而根据患者的免疫特征量身定制的个体化免疫调节治疗可能是迈向成功的关键。近年来我们在这方面见证了显著进展，包括通过生物标志物测量进行靶向治疗，例如IFN-γ与 IL-10的比值被用于指导激素的治疗决策［19］，单核细胞的HLA-DR水平和血浆IL-10浓度用于接受GM-CSF或IFN-γ治疗等［20］，以及目前还在招募中的许多重症肺炎/感染中毒症相关的临床试验中，最常应用的个体化炎症标志物如IL-6 或降钙素原［20］。未来通过更精巧的研究设计、机器学习，以及聚焦精准分型、时序性联合治疗、代谢调控及AI辅助决策等方向，可能能在抑制病理损伤与保留宿主防御之间找到最佳平衡点，真正实现“利刃出鞘，弊刃归鞘”的治疗目标，获得一把解开重症感染的“异质性”，获得“一致性”的钥匙。参考文献（略）
来源：呼吸科空间
