Science丨王萌团队揭示溶酶体代谢信号驱动长寿跨代遗传的机制

摘要：衰老不仅是组织和器官生理功能的下降，还伴随着多种疾病的发生，如代谢性疾病、神经退行性疾病等。因此开展抗衰延寿机制研究，对于防治衰老相关疾病、提高全民健康水平具有重要的社会意义。

衰老不仅是组织和器官生理功能的下降，还伴随着多种疾病的发生，如代谢性疾病、神经退行性疾病等。因此开展抗衰延寿机制研究，对于防治衰老相关疾病、提高全民健康水平具有重要的社会意义。

溶酶体是参与分解代谢的重要细胞器，负责将细胞内大分子物质消化、分解并回收利用。此外，溶酶体还参与信号转导、代谢调控等一系列生命活动中。最新研究显示，溶酶体可以作为联系细胞内外环境的感应、响应和调控中枢，直接参与衰老调控和长寿决定。作为溶酶体中的一种脂肪酶，LIPL-4在长寿突变体秀丽线虫虫株中表达上调。肠道是线虫重要的外周脂肪储存组织。在线虫肠道中特异性过表达LIPL-4可以促进溶酶体脂解代谢，延长线虫寿命。此外，线虫LIPL-4与人类的LIPA、LIPLJ基因同源；LIPA基因突变会导致溶酶体贮积病，而LIPJ与阿兹海默症发病密切相关。因此，可借助肠道过表达LIPL-4的转基因长寿线虫模型（lipl-4 Tg），研究溶酶体脂解代谢介导的延寿机制，为未来“健康衰老”干预策略提供靶点。

在衰老过程中伴随着大量表观基因组特征的改变，例如组蛋白丢失、组蛋白修饰失衡等等。在模式动物中，利用遗传学手段操纵表观遗传调控因子，维持表观基因组稳定，可以延长受试动物寿命。而表观遗传调控本身也与细胞代谢密切相关。然而，溶酶体脂质降解代谢能否通过影响表观基因组来实现延寿？是否存在表观遗传调控机制响应溶酶体脂解信号仍然未知。

2025年9月25日，HHMI Janelia Research Campus的王萌教授团队在Science杂志发表了题为

Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations的研究文章，揭示了溶酶体代谢信号通过组蛋白变体H3.3H3K79组蛋白甲基化修饰组成的表观遗传调控机制驱动长寿的跨代遗传

研究者在培养秀丽线虫时发现了一个有趣的实验现象：以长寿型lipl-4 Tg线虫作为母本，以野生型（WT）线虫作为父本，杂交后产生的跨代野生型子代（T2 WT），虽然已经失去了LIPL-4转基因，但是与普通的野生型线虫相比，仍然呈现出长寿优势。这提示在亲代（P0）中，肠道LIPL-4触发的溶酶体脂解信号，可以诱导“长寿表观记忆”形成，使长寿表型得以在野生型后代中跨代遗传。通过Western blot筛选，研究者发现长寿型lipl-4 Tg线虫中组蛋白甲基化修饰H3K79me2和H3K79me3水平显著升高。染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析进一步揭示：与WT基因组相比，lipl-4 Tg基因组中H3K79me2和H3K79me3的丰度在转录起始位点上下游1 kb范围内均有所增加。H3K79甲基化修饰与基因转录激活密切相关。研究者利用ChIP-seq与RNA-seq联合分析发现，与WT对照组相比，在lipl-4 Tg虫株中，存在42个基因同时富集H3K79me2、H3K79me3修饰且转录水平上调。在这些候选基因中，his-71是唯一一个组蛋白编码基因，编码组蛋白变体H3.3。H3.3的氨基酸序列在进化中高度保守，其表达模式为非复制依赖型。H3.3对于染色质结构、核小体组装以及基因转录具有重要的调控作用。研究者进一步揭示在长寿型lipl-4 Tg线虫肠道中his-71的表达上调是由转录因子SKN-1（人类同源基因为Nrf2）介导的。敲除his-71减弱了lipl-4 Tg介导的延寿作用；相反，在线虫肠道中过表达his-71能有效延长线虫寿命。上述证据表明，组蛋白变体HIS-71/H3.3作为关键调控节点，直接参与了溶酶体脂解代谢驱动的延寿作用。

研究者进一步发现：在长寿型lipl-4 Tg线虫的野生型后代（T1~T4）中，肠道his-71的表达水平在代际间逐渐降低；长寿表型也在野生后代代际间逐渐减弱。这提示，肠道中的HIS-71可能与长寿跨代遗传有关。在线虫肠道中过表达his-71可诱导跨代长寿。相反，在lipl-4 Tg线虫的T1野生型后代中，降解肠道中的HIS-71能阻断长寿表型的跨代遗传。上述证据表明，肠道中HIS-71的表达上调介导溶酶体脂解代谢驱动的长寿跨代遗传。

经典生物学观点认为，组蛋白主要在细胞核中发挥作用。有趣的是，在线虫肠道中过表达带有3xFLAG标签的嵌合体HIS-71蛋白（HIS-71::3xFLAG），研究者不仅在线虫肠道中，还在卵母细胞中检测到HIS-71::3xFLAG的免疫荧光信号。这提示，组蛋白变体HIS-71可能从肠道转运至性腺。卵黄蛋白原（Vitellogenins）是在肠道中合成的大型脂质转运蛋白，并由RME-2（一种脂蛋白样内吞受体）转运至卵母细胞内。敲降rme-2或卵黄蛋白原基因能阻碍肠道的HIS-71向卵母细胞转运。在lipl-4 Tg线虫的T1野生型后代中，敲降rme-2能阻断长寿表型跨代遗传。此外，在线虫性腺中过表达HIS-71，可以诱导跨代长寿。相反，在lipl-4 Tg线虫的T1野生型后代中，降解性腺中的HIS-71可阻断长寿表型的跨代遗传。上述证据表明，组蛋白变体HIS-71/H3.3的肠道至卵母细胞转运参与长寿表型的跨代遗传。

H3K79甲基化修饰由进化保守的Dot-1/DOT-1L甲基转移酶催化。研究者发现，线虫的H3K79甲基转移酶DOT-1.3参与维持lipl-4 Tg线虫H3K79me2和H3K79me3的上调和延寿作用。过表达dot-1.3（dot-1.3 Tg）可上调H3K79me2水平，诱导长寿跨代遗传。ChIP-seq分析发现，来源于dot-1.3 Tg和lipl-4 Tg的T2 WT基因组较对照组WT线虫，具有更高的H3K79me2丰度。在lipl-4 Tg线虫的T1野生型后代中，敲降dot-1.3可以阻断长寿的跨代遗传。上述证据表明，H3K79me2的代际传递参与维持跨代长寿。此外，研究者还发现DOT-1.3介导的HIS-71的K79甲基化修饰有助于延寿以及长寿跨代遗传。

有趣的是，HIS-71-DOT-1.3介导的跨代长寿机制还在其他保守的、与溶酶体代谢相关的延寿模型中发挥作用。跨代长寿现象不仅局限于LIPL-4介导的溶酶体脂解代谢模型。研究者发现抑制溶酶体mTORC1或者激活溶酶体AMPK同样能够促进肠道his-71转录，上调H3K79me2修饰水平，诱导跨代长寿。这提示：溶酶体是调节跨代长寿的重要核心细胞器，而组蛋白变体H3.3和H3K79甲基化修饰组成的表观遗传调控机制是响应溶酶体代谢延寿信号的关键“效应元件”。饥饿处理可以引发表观基因组重编程，延长动物寿命；mTORC1和AMPK信号通路皆参与饥饿处理诱发的代谢变化。研究进一步揭示，发育早期的饥饿处理能促进lipl-4转录，上调H3K79me2修饰，以依赖HIS-71和DOT-1.3的方式，延长成年后线虫的寿命。然而，在lipl-4敲除突变株中，发育早期饥饿处理无法上调his-71转录，延寿效果显著减弱。上述证据表明，在生理条件下，由LIPL-4驱动的溶酶体脂解代谢，是诱发his-71表达上调及其所介导的延寿记忆形成的关键起因。

综上所述，研究者发现溶酶体代谢延寿信号通过组蛋白变体H3.3和H3K79甲基化修饰调控表观基因组，驱动长寿的跨代遗传。其中，HIS-71/H3.3从肠道向性腺的转运有助于跨代长寿表型的维持。由于H3.3和H3K79甲基化修饰在物种间高度保守，其能否成为溶酶体代谢延寿信号激活的标志物？又或者溶酶体代谢信号能否通过类似的表观遗传调控机制在哺乳动物模型、甚至在人类中实现抗衰延寿的长效维持、甚至是跨代传递，值得在未来的基础研究和应用转化中进一步探索。此外，在高等模式动物中，是否存在组蛋白的组织间主动转运及其生理与病理意义也是有趣的研究议题。

美国贝勒医学院Huffington Center on Aging的博士后张庆昊（即将入职浙江大学基础医学院）为论文的第一作者。Huffington Center on Aging的党巍巍教授为该研究顺利完成做出了贡献。王萌教授（现任HHMI Janelia Research Campus Senior Group Leader，曾任Huffington Center on Aging讲席教授）为该论文的通讯作者。

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