摘要：“魔法甲基效应（Magic Methyl Effect）”在药物化学中的潜力巨大，对药物关键骨架进行甲基化修饰是优化药物性能的利器。吡啶作为药物中最常见的杂环之一，其官能化修饰一直是合成领域的研究热点。然而，受吡啶氮原子吸电子效应影响，在其邻位或对位引入甲基已
“魔法甲基效应（Magic Methyl Effect）”在药物化学中的潜力巨大，对药物关键骨架进行甲基化修饰是优化药物性能的利器。吡啶作为药物中最常见的杂环之一，其官能化修饰一直是合成领域的研究热点。然而，受吡啶氮原子吸电子效应影响，在其邻位或对位引入甲基已有较多方法，但在间位实现高选择性甲基化则充满挑战。
图1. 含甲基吡啶结构的药物分子
近年来，南开大学王晓晨（点击查看介绍）课题组发展了一种吡啶间位官能化的新策略：首先，有机硼催化吡啶硼氢化，生成具有强亲核性β位点的二氢吡啶中间体；随后，该中间体与亲电试剂发生取代反应，生成官能化的二氢吡啶；最后，在氧化剂作用下，二氢吡啶发生芳构化反应，生成间位官能化的吡啶。基于此策略，该课题组成功实现了吡啶间位与亚胺、缺电子醛酮的反应（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 4810），并陆续拓展至间位的三氟甲硫基化、二氟甲硫基化、氰基化以及金属调控的不对称烯丙基化（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 14463; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202216894; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 11789; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307697）。最近，该团队将这一策略成功应用于吡啶间位甲基化及烷基化，相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.。
图2. 吡啶间位甲基化及烷基化新方法
研究团队以1H-苯并三唑-1-甲醇作为甲醛前体（甲醛为亲电试剂），经历取代、脱氧消除、芳构化等步骤，高效实现了吡啶间位甲基化。该方法底物适用性广泛，可兼容C2、C3、C4位取代的吡啶及多取代吡啶。更值得关注的是，作者成功对多种吡啶类药物分子进行了后期官能化，均实现了精准的间位甲基修饰。此外，利用氘代多聚甲醛，还可便捷地引入氘代甲基。
图3. 吡啶间位甲基化底物范围
不仅如此，该策略还可拓展至醛类化合物作为亲电试剂，实现吡啶间位的烷基化。无论是芳香醛还是烷基醛，以及含有手性中心的天然来源醛，都能顺利参与反应，展现出广阔的底物范围和优异的官能团兼容性。
图4. 吡啶间位烷基化底物范围
作者还通过密度泛函理论计算结合机理实验，揭示了反应机理。整个过程包含亲核加成、质子转移、脱氧消除和芳构化等关键步骤，其中脱氧消除是反应的决速步，这一结论也得到了动力学实验的证实。
图5. 密度泛函理论计算
综上所述，王晓晨课题组报道了一种有机硼催化吡啶间位甲基化及烷基化方法，为药物合成与研发提供了新的思路。
博士生陈志浩和刘璐是本论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的经费支持。
Methylation and Alkylation of Pyridines at the meta Position Using Aldehydes or Aldehyde Surrogates
Zhi-Hao Chen, Lu Liu, Yun-Bo Wang, Heng Luo, Zi-Lu Tang, Xin-Yue Zhou, Xiao-Chen Wang*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c13428
导师介绍
王晓晨
来源：X一MOL资讯