摘要：其中最典型的一个就是女性乳腺癌。韩国的一项研究发现，NAFLD除了与患肝癌风险增加1573%之外，还与女性患乳腺癌风险增加92%相关，尤其是非肥胖女性[1]。由此看来，NAFLD与乳腺癌的关系独立于肥胖。
*仅供医学专业人士阅读参考
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，它也是肝癌增长最快的风险因素。
按说受NAFLD影响最大的就是肝脏，然而一些流行病学研究发现，除了肝脏之外，一些远离肝脏的组织或器官的癌症发生风险，也与NAFLD密切相关。
其中最典型的一个就是女性乳腺癌。韩国的一项研究发现，NAFLD除了与患肝癌风险增加1573%之外，还与女性患乳腺癌风险增加92%相关，尤其是非肥胖女性[1]。由此看来，NAFLD与乳腺癌的关系独立于肥胖。
今天，由中山大学孙逸仙纪念医院苏士成领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表一篇出人意料的研究成果，解开了NAFLD增加乳腺癌患病风险的潜在机制[2]。
基于小鼠模型，研究人员发现脂肪肝细胞释放的外泌体有亲脂肪细胞的特点，会优先聚集到乳腺的脂肪细胞中，脂肪肝外泌体中的一种表观遗传修饰酶会随外泌体进入乳腺脂肪细胞，并侵入线粒体，抑制相关基因的表达，导致活性氧增加，进而促进游离脂肪酸释放，为乳腺癌的发生发展提供能量支持。
简单来说，脂肪肝细胞把自己紊乱的脂质代谢特征通过外泌体的形式，传染给了乳腺脂肪细胞，重编程了乳腺脂肪细胞的代谢方式，形成了有利于乳腺癌发生发展的微环境。
研究一开始，苏士成团队先开展了流行病学分析，在汇总分析涉及141273名女性的11项研究数据之后，他们发现NAFLD与乳腺癌发病风险升高30%显著相关，并且与乳腺癌患者无复发生存率更低相关。
随后一个包含357名乳腺非典型性增生患者的数据显示，NAFLD患者的乳腺癌发病风险显著更高（HR=3.442，p
以上数据证实，NAFLD与乳腺癌的发生和发展存在密切的相关性。
接下来的工作，就是寻找背后的潜在分子机制。
由于NAFLD往往伴随全身性代谢紊乱，为了探究仅由脂肪肝本身是否就能促进乳腺癌进展，研究人员将来自高果糖饮食喂养（脂肪肝）或普通饮食喂养（正常肝）小鼠的肝脏，移植到已原位接种乳腺癌细胞的普通饮食喂养小鼠体内。研究结果显示，被移植了脂肪肝的小鼠肿瘤体积更大。此外，用脂肪肝培养基处理荷瘤小鼠，不仅导致肿瘤更大，肺转移也更多。这说明，脂肪肝确实可以通过释放某种物质，直接促进乳腺癌的进展。
苏士成团队很快就发现，脂肪肝释放的促癌物质是外泌体。与正常肝脏相比，脂肪肝释放的外泌体显著更多，小鼠血清中外泌体浓度也显著升高。如果用抑制外泌体释放的药物（GW4869和DMA）处理荷瘤小鼠的话，无论是脂肪肝小鼠还是正常小鼠，原发性肿瘤的进展以及肺转移均显著减少。
活体成像结果还发现，注射到小鼠体内的脂肪肝外泌体，主要聚集在乳腺脂肪垫中，且主要被脂肪细胞摄取（肿瘤细胞摄入较少），而对照组普通饮食小鼠肝脏来源的外泌体则无此现象。至于脂肪肝外泌体聚集到乳腺脂肪细胞的原因，是因为脂肪肝外泌体表达的ErbB4可以与主要在乳腺脂肪细胞中表达的Nrg4结合，从而介导了脂肪肝外泌体优先被乳腺脂肪细胞摄取。
至于乳腺脂肪细胞摄入脂肪肝外泌体之后的促癌机制，苏士成团队也做了深入探索。具体来说，脂肪肝外泌体携带的tRNA甲基转移酶Trmt10c，会进入线粒体，导致脂肪细胞线粒体mRNA中m¹A水平升高（影响mRNA的稳定性，抑制蛋白表达），线粒体复合物I亚基ND5和ND6蛋白的表达下调，进而增加线粒体活性氧的产生，促进IL-6的产生；IL-6通过增加CGI-58表达来激活ATGL，从而促进脂肪细胞的脂解作用，最终增强游离脂肪酸的释放；这些游离脂肪酸会被肿瘤细胞和调节性T细胞摄取，从而促进肿瘤进展。
在研究的最后，苏士成团队初步探索了这个研究的临床意义。他们在分析3013名乳腺癌患者的临床数据之后，发现与没有NAFLD的患者相比，合并NAFLD的乳腺癌患者血液外泌体上的ErbB4水平显著升高，而且血浆中ErbB4阳性外泌体的水平随着NAFLD严重程度的加重而显著上升。
此外，在所有乳腺癌亚型中，ErbB4阳性血液外泌体水平高的患者，无病生存期和总生存期均显著差于低水平组。多变量Cox回归分析证实，ErbB4阳性血液外泌体是合并NAFLD的乳腺癌患者生存的独立预后指标。也就是说，ErbB4阳性血液外泌体可能作为乳腺癌合并NAFLD患者的一种潜在的非侵入性预后生物标志物。
总的来说，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成团队这项研究成果，揭示了NAFLD增加乳腺癌发生发展风险的潜在机制。这是一条与过往相关机制相反的外泌体通信轴：即没有癌变但代谢紊乱的肝脏，可以通过外泌体的长距离通信能力，重编程乳腺癌原发灶的微环境，为乳腺癌的发生发展创造条件。
参考文献：
[1].Kim GA, Lee HC, Choe J, et al. Association between non-alcoholic fatty liver disease and cancer incidence rate. J Hepatol. Published online November 2, 2017. doi:10.1016/j.jhep.2017.09.012
[2].Li et al., Liver-breast communication of adipocyte-oriented exosomes drives primary mammary cancer progression, Cell Metabolism. 2025. doi:10.1016/j.cmet.2025.08.012
本文作者丨BioTalker
来源：笑笑笔记
