摘要：近日，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心发布了《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》[1]，这一举措标志着肿瘤药物的临床研发与监管评估正式进入了以OS为核心证据的新阶段。该草案旨在为申办方在支持药物和生物制品上市批准的随机对照试验中提供系
*仅供医学专业人士阅读参考
奥拉帕利三重OS实证，引领卵巢癌治疗与监管新的篇章。
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心发布了《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》[1]，这一举措标志着肿瘤药物的临床研发与监管评估正式进入了以OS为核心证据的新阶段。该草案旨在为申办方在支持药物和生物制品上市批准的随机对照试验中提供系统性的OS评估建议，尤其强调其作为预设安全性终点的重要性，并进一步巩固了OS在疗效评价中不可撼动的“金标准”地位。在全球肿瘤治疗日益强调临床获益和患者长期生存的背景下，该指南草案的发布不仅回应了监管层面对于证据质量的高要求，也为企业指明了更具科学性和伦理性的研发方向。OS不再是替代终点[如无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）]成功后的“可选动作”，而是贯穿于试验设计、实施与分析全过程的“必选项”。值此契机，医学界肿瘤频道荣幸邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授，结合自身丰富的临床经验，围绕《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》核心要点，深入解读OS在肿瘤药物研发与临床实践中的关键意义，并以卵巢癌领域为例，系统剖析奥拉帕利等创新药物如何通过高质量循证研究不断夯实“生存获益”证据链，进一步推动精准医疗与规范化治疗的发展。
OS评估规范与临床指南草案更新的联动
FDA《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》的发布，系统性地阐述了OS在肿瘤药物临床试验中的核心地位及具体实施要求。指南草案明确，OS作为一个客观且临床意义明确的终点，既可用于疗效验证，也可用于安全性评估。指南草案要求所有支持药物或生物制品上市申请的随机对照试验，无论OS是否作为主要终点，申办方均需在试验设计阶段制定完善的OS数据收集与分析计划，并在统计分析计划中预设OS风险阈值及统计方法。
在试验设计方面，指南草案提供了具体的技术规范。OS被统一定义为"从随机分组至任何原因死亡的时间"。所有随机对照试验都必须设计OS数据收集，以充分评估潜在危害。大型随机试验应在方案中预设无效性或危害性期中分析，且分析时机应以事件驱动而非固定日历时间。独立数据监察委员会应参与决策过程，并且相关的研究团队成员不得接触未揭盲的期中数据。对于交叉治疗设计，指南草案建议仅在缺乏有效治疗手段的后线治疗中考虑使用，且需预设敏感性分析以排除其对OS结果的混杂效应。此外，申办方还需仔细考虑非等量随机化（如2:1随机）对OS分析精确性的潜在影响，并制定完善的数据收集计划以最大程度减少OS及其他长期结局指标的缺失数据。
具体而言，申办方需结合疾病特征、医患意见、预期生存和不良事件等因素设定OS风险阈值，并在大型随机试验中早期纳入OS无效性/危害性期中分析，以减少受试者暴露于潜在有害药物的风险。若OS非主要终点，仍需将其作为安全性终点进行预设分析，以评估治疗干预的潜在危害。FDA指南草案的发布不仅从监管层面确立了OS在肿瘤药物评估中的核心地位，也深刻影响了全球临床研究设计与治疗策略的制定。
坚实OS证据护航：奥拉帕利在卵巢癌中的长期生存优势
FDA此次发布的《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》，无疑是对全球肿瘤药物研发和临床实践的一次重要指引。该指南草案不仅强调了OS作为终点的不可替代性，还对其收集、分析及试验设计提出了系统性要求，凸显了监管层面对“生存获益”这一核心价值的高度重视。在这一背景下，如何以高质量的随机对照研究数据回应这一趋势，成为新药临床开发与临床实践中的关键命题。在卵巢癌领域，OS始终被认为是最能反映治疗临床价值的关键指标。FDA指南草案的更新，实际上强化了一个已逐渐清晰的事实：无论疗效终点如何多元化，最终能在生存上带来确证性获益的治疗，才是真正改变患者命运的方案。正是在这一背景下，奥拉帕利的一系列关键研究，以其坚实的OS数据，为FDA倡导的“OS核心范式”提供了实践范本。
SOLO-1研究是奥拉帕利在卵巢癌一线治疗中确立地位的起点。其长期随访数据不仅展示了PFS的巨大突破，更在OS上呈现出里程碑式的成果。研究显示，经过7年随访[2]，奥拉帕利组的中位OS仍未达到，而安慰剂组为75.2个月，奥拉帕利使患者死亡风险降低45%。尤为关键的是，奥拉帕利组7年OS率高达67.0%，较安慰剂组（46.5%）提升超过20％。这一获益是在安慰剂组中有44.3%的患者在疾病进展后交叉接受PARP抑制剂治疗的情况下取得的，充分证明了奥拉帕利一线维持治疗为BRCAm患者带来的生存优势是深远且持久的，也契合了FDA指南草案对OS证据“经得起混杂因素考验”的严格要求。PAOLA-1研究则进一步将PARP抑制剂的获益人群从BRCAm扩展至同源重组修复缺陷（HRD）阳性人群。该研究评估了奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于一线含铂化疗缓解后维持治疗的疗效。5年随访数据显示[3]，在BRCA突变晚期卵巢癌患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组，5年OS率达到73.2%（对照组为53.8%），中位OS延长至75.2个月（对照组为66.9个月，HR=0.60，95%CI：0.39～0.93），死亡风险降低40%。在HRD阳性患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组中位PFS延长至46.8个月，5年OS率为65.5%，对比贝伐珠单药组提升17.1%。这一结果不仅证实了奥拉帕利联合贝伐珠单抗在卵巢癌一线维持治疗中的价值，也为卵巢癌提供了新的联合治疗策略。为进一步夯实奥拉帕利本土铂敏感复发性卵巢癌（PSR）维持治疗证据，L-MOCA研究应运而生。L-MOCA研究是一项针对亚洲铂敏感复发性卵巢癌患者的单臂、开放标签临床试验，旨在评估奥拉帕利维持治疗的疗效与安全性。研究共纳入患者224名，其中91.5%为中国患者。其中期OS分析显示[4]，在中位随访40个月时，全人群（ITT）的中位OS达到了优异的54.4个月，42个月OS率为59.7%。值得关注的是，在不同生物标志物亚组中，包括BRCA突变亚组（中位OS未达到）、HRD阳性/BRCA野生型亚组（54.6个月）甚至HRP亚组（37.2个月）。这表明，无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利均可使亚洲铂敏感复发患者显著获益。这一系列数据显示即便在存在多样化预后因素和复杂临床实践路径的情况下，奥拉帕利依然提供了具有统计学与临床意义的生存优势。这不仅呼应了FDA指南草案中对OS数据收集与长期随访严谨性的要求，也进一步印证了奥拉帕利在不同人群、不同临床环境下的坚实疗效基础。总结
FDA《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》的发布，正深刻推动着肿瘤药物研发与评价体系向着更加注重患者长期生存获益的方向转型。在这一监管与临床双重驱动的背景下，奥拉帕利通过SOLO-1、PAOLA-1及L-MOCA三大研究，依次在BRCAm人群、HRD阳性人群及亚洲铂敏感复发性人群中证实了其显著且一致的OS获益，形成了令人信服的“三重奏”。这不仅高度契合了监管对于确证性OS证据的严格要求，更体现了精准治疗与临床实践需求的深度融合，这些循证证据不仅充分呼应了FDA指南草案对OS核心地位的强调，也证明了奥拉帕利在卵巢癌治疗中改变患者命运的临床价值。未来，随着临床研究的不断积累，奥拉帕利将持续推动卵巢癌管理向“以生存获益为核心、数据驱动、精准化”的新格局演进。
专家简介
高庆蕾 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤科主任
二级教授，主任医师，博导
国之名医，国家重点研发计划首席科学家，教育部“长江学者”特聘教授，国家“万人计划”创新领军人才
担任湖北省医学会妇产科分会主任委员，国家妇科质控中心卵巢癌亚专业组执行组长
长期从事卵巢癌的精准诊疗和临床转化，在Cell、Lancet Oncol、Nat Genet、Lancet Digit Health、STTT、J Exp Med、Nat Commun 等杂志以第一/通讯作者发表SCI论文150余篇，成功转化国家 I 类新药一项
以第一完成人获教育部科技进步一等奖和中华医学科技一等奖
参考文献：
[1]U.S. Food and Drug Administration. Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials: Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration, 2025.
[2]DiSilvestro P,Banerjee S,Colombo N,et al.SOLO1 Investigators.Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation:the SOLO1/GOG 3004 Trial［J］.J Clin Oncol,2023,41(3):609-617.
[3]Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):681-692.
[4]GAO Q，et al. Overall survival（OS）in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer（PSROC）treated with olaparib maintenance monotherapy：Update from the L-MOCA trial[J].Journal of clinical oncology，2024，42（16-Supple）：5559.
*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
来源：医学界肿瘤频道一点号
