摘要：嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法已成为复发 / 难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤的突破性治疗手段，在急性淋巴细胞白血病（ALL）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）及多发性骨髓瘤（MM）等疾病中展现出优异疗效。然而，CAR-T 细胞的强效抗肿瘤活性伴

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法已成为复发 / 难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤的突破性治疗手段，在急性淋巴细胞白血病（ALL）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）及多发性骨髓瘤（MM）等疾病中展现出优异疗效。然而，CAR-T 细胞的强效抗肿瘤活性伴随多种毒性反应，其中血液系统毒性（Hematological Toxicities, HTs）因发生率高（50%~80%）、临床影响深远却常被忽视。本文系统综述 CAR-T 相关 HTs 的分类与临床表现，包括细胞减少症（最常见，CD19 CAR-T 中性粒细胞减少发生率 60%~80%）、CAR-T 相关噬血细胞综合征（carHLH，死亡率 30%~50%）、凝血功能障碍（发生率 3%~10%，多表现为弥散性血管内凝血）及 B 细胞耗竭（CD19 CAR-T 预期效应，10%~20% 患者呈长期耗竭）；深入解析其潜在机制，涉及细胞因子介导的骨髓抑制、CAR-T 细胞与巨噬细胞的炎症级联反应、血管内皮损伤及免疫记忆效应；并基于循证证据提出 “预防 - 监测 - 治疗” 分层管理策略，包括预处理方案优化、个体化 CAR-T 剂量调整、靶向细胞因子干预（如 IL-6 受体拮抗剂）及支持治疗。最后展望未来方向，强调通过单细胞测序挖掘生物标志物、基因编辑改造低毒性 CAR-T 细胞及多学科协作（MDT）团队建设，为实现 CAR-T 疗法 “疗效最大化 - 毒性最小化” 提供理论依据与临床参考。

肿瘤免疫治疗领域中，CAR-T 细胞疗法通过基因工程技术赋予自体 T 细胞精准识别并清除肿瘤细胞的能力，彻底改变了 R/R 血液系统恶性肿瘤的治疗格局。自 2017 年全球首款 CD19 靶向 CAR-T 产品获批用于 ALL 治疗以来，截至 2024 年，CD19、BCMA、CD22 等靶点 CAR-T 产品已相继应用于临床，其中 CD19 CAR-T 治疗 R/R ALL 的完全缓解（CR）率达 70%~90%，BCMA CAR-T 治疗 R/R MM 的客观缓解率（ORR）超 90%，部分患者实现长期无病生存 [1-3]。

然而，CAR-T 细胞的过度激活与增殖常引发一系列毒性反应，细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）因临床表现显著已得到广泛关注，而 HTs 作为另一类核心毒性，其对患者预后的影响尚未被充分重视。Yang 等 [4]（2024，PMID: 39521987）基于多中心临床数据发现，CAR-T 治疗后 HTs 总体发生率达 50%~80%，可导致感染、出血等严重并发症，延长住院时间，甚至增加治疗相关死亡风险。目前，HTs 的病理机制尚未完全阐明，临床管理缺乏统一标准，成为限制 CAR-T 疗法广泛普及的关键瓶颈。因此，系统梳理 HTs 的临床特征、解析其分子机制并优化管理策略，对提升 CAR-T 疗法的安全性与可及性具有重要临床意义。

CAR-T 细胞的核心功能单元为嵌合抗原受体（CAR），其结构由三部分组成：①抗原结合域：通常为源自单克隆抗体的单链可变片段（scFv），可特异性识别肿瘤细胞表面的抗原（如 CD19、BCMA），确保 T 细胞的靶向性；②共刺激域：常见 CD28 或 4-1BB（CD137），通过激活 PI3K-AKT 或 NF-κB 信号通路，促进 CAR-T 细胞增殖、存活及细胞因子分泌，延长其抗肿瘤活性；③信号传导域：以 CD3ζ 链为核心，通过招募 ZAP-70 等信号分子，启动 T 细胞活化级联反应，诱导颗粒酶、穿孔素释放以直接裂解肿瘤细胞，或分泌 IFN-γ、TNF-α 等细胞因子增强抗肿瘤免疫应答 [1,5]。

CAR-T 细胞在体内的作用过程分为三个阶段：①识别阶段：scFv 与肿瘤抗原特异性结合，触发 CAR 构象改变，激活信号传导域；②扩增阶段：激活的 CAR-T 细胞在共刺激信号与细胞因子作用下大量增殖，形成记忆性 CAR-T 细胞库；③清除阶段：效应 CAR-T 细胞通过直接杀伤与免疫调节双重机制清除肿瘤细胞，同时记忆细胞维持长期抗肿瘤效应 [5]。

对于 R/R B-ALL 患者，尤其是儿童与青少年患者，CD19 CAR-T 疗法展现出显著疗效。June 等 [1]（2018）的多中心研究显示，CD19 CAR-T 治疗 R/R B-ALL 的 CR 率达 70%~90%，其中 40%~50% 患者在后续造血干细胞移植后可实现 5 年以上无病生存。相较于传统挽救性化疗（CR 率

CD19 CAR-T（如 axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel）已成为 R/R DLBCL 的标准治疗方案之一。临床研究表明，CD19 CAR-T 治疗 R/R DLBCL 的 CR 率约 40%~50%，2 年无进展生存率（PFS）达 30%~40%，显著优于挽救性化疗（ORR 20%~30%，2 年 PFS

BCMA 靶向 CAR-T 是 MM 治疗的重大突破，CARTITUDE-1 研究 2 年随访数据显示，R/R MM 患者接受 ciltacabtagene autoleucel 治疗后，ORR 达 97%，CR 率达 67%，2 年 PFS 率为 60%[3]。相较于传统治疗（如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂），BCMA CAR-T 在深度缓解率与长期生存方面优势显著，但血小板减少发生率高达 70%~90%，且 carHLH 风险增加，需重点监测凝血功能与炎症指标 [3,4]。

根据病理生理特征，CAR-T 相关 HTs 可分为细胞减少症、carHLH、凝血功能障碍及 B 细胞耗竭四类，其发生率、高危因素及临床表现存在显著差异（表 1）。

细胞减少症包括中性粒细胞减少、血小板减少及贫血，其中迁延性细胞减少症（持续时间 > 28 天）因并发症风险高，成为临床管理重点 [4]。

不同靶点 CAR-T 的细胞减少症发生率存在差异：CD19 CAR-T 治疗后中性粒细胞减少发生率 60%~80%，其中迁延性占 20%~30%；BCMA CAR-T 的血小板减少更突出，发生率 70%~90%，迁延性占 30%~40%[4]。高危因素包括：①预处理方案强度高（如氟达拉滨 + 环磷酰胺）；②CRS 分级≥2 级；③基线骨髓侵犯（骨髓原始细胞比例 > 5%）；④年龄 > 60 岁；⑤合并基础疾病（如骨髓增生异常综合征）[4,7]。

急性细胞减少症多伴随 CRS 出现，患者可无明显症状，或表现为乏力（贫血）、皮肤瘀斑（轻度血小板减少）；迁延性细胞减少症患者因长期免疫抑制，易发生严重感染（如肺炎、败血症，发生率约 15%~25%），或因持续血小板减少导致消化道出血、颅内出血（发生率约 3%~5%），显著增加住院时间与医疗成本 [4,7]。

carHLH 是由 CAR-T 细胞过度激活引发的失控性炎症反应，发病急、进展快，死亡率高达 30%~50%[4,8]。

传统 HLH 多由感染、自身免疫病或恶性肿瘤诱发，而 carHLH 的核心诱因是 CAR-T 细胞与巨噬细胞的双向激活，发病时间集中于 CAR-T 输注后 1~2 周，常与中重度 CRS（≥3 级）叠加，炎症因子风暴更剧烈，多器官受累更迅速 [4,8]。

采用 “HLH-2004 标准” 联合 CAR-T 治疗背景诊断，需满足以下 8 项中的 5 项：①发热（体温 > 38.5℃，持续 > 72 小时）；②脾肿大（肋下≥3cm）；③两系及以上细胞减少（中性粒细胞 2.0mmol/L）或低纤维蛋白原血症（ 500μg/L；⑦NK 细胞活性降低（2400U/mL [4,8]。

临床表现以 “高热不退 + 多器官受累” 为特征：①肝功能损伤（黄疸、转氨酶升高，发生率约 80%）；②肺损伤（呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征，发生率约 40%）；③神经受累（意识障碍、癫痫发作，发生率约 30%）；严重时进展为多器官功能衰竭（MOF）[4,8]。

carHLH 总体发生率约 5%~15%，BCMA、CD22 CAR-T 治疗中发生率更高（10%~20%）[4]。高危人群包括：①CAR-T 细胞输注剂量过高（>1×10⁸/kg）；②基线存在活动性感染（如 EB 病毒、真菌感染）；③合并自身免疫病（如类风湿关节炎）；④HLH 相关基因缺陷（如 PRF1、UNC13D 突变）[4,8]。

CAR-T 治疗后凝血功能障碍发生率较低（3%~10%），但多表现为弥散性血管内凝血（DIC），预后差，需早期识别 [4,9]。

核心病理改变为 “凝血系统过度激活与消耗”，实验室指标表现为：凝血酶原时间（PT）延长（>15 秒）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长（>45 秒）、纤维蛋白原降低（5μg/mL）[4,9]。

临床表现以 “出血与血栓并存” 为特点：①出血症状：皮肤黏膜瘀斑、鼻出血、消化道出血，严重时颅内出血（死亡率 > 50%）；②血栓形成：以下肢深静脉血栓、肺栓塞为主（发生率约 2%~3%），少数出现脑梗死、心肌梗死 [4,9]。

主要与中重度 CRS、carHLH 相关：①细胞因子（IL-6、TNF-α）过度释放损伤血管内皮细胞，激活外源性凝血途径；②carHLH 导致血小板减少、凝血因子消耗，加剧凝血紊乱；③预处理化疗（如环磷酰胺）损伤肝功能，减少凝血因子合成 [4,9]。

B 细胞耗竭是 CD19 CAR-T 治疗的 “预期效应”（CD19 广泛表达于 B 细胞表面），但长期耗竭可引发继发性免疫缺陷，属于 “非预期毒性”[4,10]。

CD19 CAR-T 通过两种途径清除 B 细胞：①scFv 结合 CD19 后，释放颗粒酶、穿孔素直接裂解 B 细胞；②表达 FasL 与 B 细胞表面 Fas 结合，启动凋亡信号通路 [4,10]。多数患者 B 细胞在治疗后 3~6 个月开始恢复，10%~20% 患者呈 “长期 B 细胞耗竭”（持续 > 12 个月），与记忆 CAR-T 细胞的长期存活及 IFN-γ、TNF-α 介导的 B 细胞分化抑制相关 [4,10]。

核心危害为 “低丙种球蛋白血症”（血清 IgG

表 1 CAR-T 相关血液系统毒性（HTs）的核心特征总结

CAR-T 相关 HTs 的核心机制均与 “CAR-T 细胞激活引发的免疫紊乱” 相关，涉及细胞因子风暴、骨髓微环境损伤、免疫细胞相互作用及凝血 - 抗凝失衡，不同毒性类型的机制存在特异性（图 1）。

中重度 CRS 时，CAR-T 细胞与肿瘤细胞激活后释放大量促炎细胞因子（IL-6、IFN-γ、TNF-α），直接抑制骨髓造血干细胞（HSC）功能：①IFN-γ 通过激活 STAT1 信号通路，诱导 HSC 进入 G0 期（休眠状态），减少粒细胞、血小板生成；②IL-6 通过 STAT3 通路抑制红细胞生成素（EPO）受体活性，降低红细胞分化效率；③TNF-α 损伤骨髓基质细胞，减少 IL-7、IL-15 等造血支持因子分泌，破坏造血微环境 [4,7]。

骨髓活检显示，部分患者 CAR-T 细胞可浸润骨髓，与造血细胞竞争营养因子（如 IL-7、IL-15），同时释放颗粒酶 B、穿孔素损伤 HSC 及造血祖细胞 [4,7]。BCMA CAR-T 治疗中，骨髓浸润更显著（BCMA 在骨髓基质细胞低表达），导致血小板减少发生率更高 —— 巨核细胞对 CAR-T 细胞介导的损伤更敏感，且恢复周期更长（约 21~28 天）[3,4]。

CAR-T 输注前的预处理化疗（如氟达拉滨 + 环磷酰胺）虽可清除抑制性免疫细胞（如 Treg），但对骨髓造血细胞存在毒性：①氟达拉滨通过抑制腺苷脱氨酶，减少 DNA 合成，导致 HSC 增殖能力下降；②环磷酰胺对快速分裂的造血祖细胞（粒细胞祖细胞、巨核细胞祖细胞）具有细胞毒性，加剧细胞减少 [4,7]。

细胞减少症患者易发生感染（细菌、真菌），感染进一步激活免疫反应，释放更多细胞因子，形成 “骨髓抑制 - 感染 - 骨髓抑制” 恶性循环；此外，CRS 相关的消化道反应（恶心、呕吐）导致维生素 B12、叶酸缺乏，影响红细胞生成，加重贫血 [4,7]。

carHLH 的核心是 “CAR-T 细胞 - 巨噬细胞双向激活” 引发的炎症风暴（图 1）[4,8]：

当 CAR-T 细胞识别肿瘤抗原后，若肿瘤负荷过高（>5×10⁵细胞 /mm³）或 CAR 共刺激域为 CD28（较 4-1BB 更易引发过度激活），CAR-T 细胞持续增殖并释放大量促炎细胞因子（IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-α），这些细胞因子通过以下途径激活单核细胞 / 巨噬细胞：①IL-2 结合巨噬细胞表面 IL-2Rα（CD25），激活 JAK-STAT 通路；②IFN-γ 上调巨噬细胞表面 CD80/CD86 表达，增强共刺激信号 [4,8]。

激活的巨噬细胞进一步释放 IL-1β、IL-6、TNF-α，同时表达大量共刺激分子，反过来增强 CAR-T 细胞的激活与增殖，形成 “CAR-T 细胞 - 巨噬细胞” 正反馈循环。此外，巨噬细胞释放的 IL-18 可促进 NK 细胞分泌 IFN-γ，进一步加剧炎症反应 [4,8]。

过度激活的巨噬细胞分化为 “噬血细胞”，通过吞噬骨髓中的红细胞、白细胞、血小板，导致细胞减少；同时，大量细胞因子引发全身炎症反应：①IL-6 通过 STAT3 通路损伤肝细胞，导致黄疸、转氨酶升高；②TNF-α 增加血管通透性，引发肺水肿；③IL-1β 通过激活 NLRP3 炎症小体，导致神经损伤（意识障碍）[4,8]。

部分患者存在 HLH 相关基因缺陷（如 PRF1、UNC13D、STX11），这些基因参与 NK 细胞、细胞毒性 T 细胞的杀伤功能（如 PRF1 编码穿孔素），缺陷导致免疫细胞无法清除过度激活的 CAR-T 细胞与巨噬细胞，加剧炎症风暴 [4,8]。

IL-6、TNF-α 等细胞因子直接损伤血管内皮细胞：①下调内皮细胞表面血栓调节蛋白（TM）、蛋白 C 受体（EPCR）表达，降低抗凝活性；②上调组织因子（TF）、血管性血友病因子（vWF）表达，激活外源性凝血途径 ——TF 与凝血因子 Ⅶ 结合形成复合物，启动凝血级联反应 [4,9]。

carHLH 或严重感染时，血小板存在双重消耗：①凝血系统激活导致血小板聚集形成微血栓，消耗大量血小板；②巨噬细胞吞噬血小板（噬血细胞作用）。此外，IL-1β 可抑制血小板表面 GPⅡb/Ⅲa 受体活性，降低血小板聚集能力，进一步加剧出血风险 [4,9]。

凝血功能障碍后期，纤溶系统被过度激活：①内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物（tPA）增加，促进纤溶酶原转化为纤溶酶；②纤溶酶降解纤维蛋白原、纤维蛋白，导致低纤维蛋白原血症，同时 D - 二聚体显著升高（提示微血栓形成与溶解），符合 DIC 的病理特征 [4,9]。

CD19 CAR-T 的 scFv 与 B 细胞表面 CD19 特异性结合后，形成 “免疫突触”，释放颗粒酶 B、穿孔素，通过以下途径裂解 B 细胞：①颗粒酶 B 进入 B 细胞，激活胱天蛋白酶（Caspase-3、Caspase-7），启动凋亡；②穿孔素在 B 细胞膜上形成孔道，促进颗粒酶 B 进入 [4,10]。此外，CAR-T 细胞表达的 FasL 与 B 细胞表面 Fas 结合，激活内源性凋亡通路，补充清除 B 细胞 [4,10]。

部分 CAR-T 细胞分化为中央记忆 T 细胞（TCM）或效应记忆 T 细胞（TEM），这些细胞可在体内长期存活（数月至数年），通过两种机制维持 B 细胞耗竭：①当 B 细胞试图恢复时，记忆 CAR-T 细胞识别 CD19，再次激活并清除新生 B 细胞；②记忆 CAR-T 细胞释放 IFN-γ、TNF-α，抑制骨髓中 B 细胞前体的分化（如抑制 B 细胞淋巴瘤 6 蛋白表达），延缓 B 细胞恢复 [4,10]。

基于循证证据，CAR-T 相关 HTs 的管理遵循 “预防为主、早期监测、精准干预” 原则，结合患者个体特征（年龄、基础疾病、肿瘤类型）制定分层方案 [4,7-10]。

针对老年患者（>65 岁）、基线骨髓功能较差（中性粒细胞

根据肿瘤负荷调整 CAR-T 输注剂量：①肿瘤负荷低（微小残留病阳性，5×10⁵细胞 /mm³）患者，采用 “分次输注”（第 1 天 1/3 剂量，第 3 天 2/3 剂量），避免一次性激活过多 CAR-T 细胞 [4,7]。

中重度 CRS 患者（≥2 级）监测血清细胞因子（IL-6、IFN-γ、TNF-α、sCD25），其中 sCD25>1000pg/mL、IL-6>100pg/mL 是 carHLH 的预警指标；同时监测可溶性 CD163（巨噬细胞活化标志物），其水平 > 1000ng/mL 提示巨噬细胞过度激活 [4,8]。

密切关注患者体温（>38.5℃持续 72 小时需警惕 carHLH）、出血症状（皮肤瘀斑、黑便）、感染症状（咳嗽、呼吸困难）；carHLH 高危患者每周行腹部超声（评估脾肿大）、胸部 CT（评估肺损伤），同时监测肝功能（转氨酶、胆红素）、肾功能（肌酐、尿素氮）[4,8]。

采用 “一线靶向抗炎 + 二线免疫抑制” 分层治疗：①一线治疗：IL-6 受体拮抗剂（托珠单抗，8mg/kg，静脉输注，每 2 周 1 次）+ 糖皮质激素（地塞米松，10mg/d，静脉注射），快速抑制炎症反应；②二线治疗：一线无效（48~72 小时无改善）者，使用 JAK 抑制剂（芦可替尼，10mg bid，口服）或 IL-1 受体拮抗剂（Anakinra，100mg/d，皮下注射）[4,8,11]；③支持治疗：多器官衰竭患者转入 ICU，行呼吸支持（机械通气）、肝功能支持（人工肝）[4,8]。

①机制未明：迁延性细胞减少症的骨髓造血功能恢复延迟机制、长期 B 细胞耗竭对免疫记忆的影响尚未完全阐明；②诊断困难：carHLH 与中重度 CRS、感染的鉴别缺乏特异性生物标志物，易延误治疗；③个体化不足：不同靶点（CD19、BCMA）、不同共刺激域（CD28、4-1BB）CAR-T 的 HTs 差异尚未形成针对性管理方案；④长期影响：长期 HTs（如 1 年以上 B 细胞耗竭）是否增加第二原发肿瘤风险，需 10 年以上随访数据 [4,7-10]。

通过单细胞测序、蛋白质组学技术，寻找 HTs 的特异性生物标志物：①carHLH 的 miRNA 标志物（如 miR-155，调控巨噬细胞活化）；②迁延性细胞减少症的 HSC 休眠标志物（如 CD34+CD38-Lin-CD49f + 细胞比例）；③B 细胞耗竭的恢复预测标志物（如 B 细胞前体表面 CD24+CD38hi 比例）[4,8,10]。

通过基因编辑技术改造 CAR-T 细胞，降低 HTs 风险：①CRISPR-Cas9 敲除 CAR-T 细胞中的 IL-6 基因，减少炎症因子释放；②设计 “开关 CAR-T”（如诱导型 CAR，需小分子药物激活），在出现 HTs 时关闭 CAR-T 活性；③表达 IL-10 等抗炎细胞因子，平衡抗肿瘤活性与毒性 [4,12]。

建立由血液科、重症医学科、检验科、影像科、药剂科组成的 MDT 团队，实现 “全周期管理”：①预处理阶段：评估骨髓功能，优化方案；②输注后阶段：实时监测 HTs 指标，精准干预；③长期随访阶段：监测免疫功能，预防感染 [4,7]。

CAR-T 细胞疗法为 R/R 血液系统恶性肿瘤患者带来治愈希望，而 HTs 作为核心毒性，其发生率高、影响深远，需系统管理。通过明确 HTs 的临床特征、解析其分子机制、实施 “预防 - 监测 - 治疗” 分层策略，可显著降低 HTs 的发生率与严重程度。未来，随着生物标志物挖掘、低毒性 CAR-T 开发及 MDT 团队建设，有望实现 CAR-T 疗法 “疗效最大化 - 毒性最小化”，让更多患者从这一突破性治疗中获益。

来源：医学顾事