摘要：溶瘤病毒如何逆转肿瘤免疫抑制微环境和代谢重编程，联合策略的协同效应。
溶瘤病毒直接溶瘤和免疫激活的双重机制，不同机制的关键要素。
溶瘤病毒如何逆转肿瘤免疫抑制微环境和代谢重编程，联合策略的协同效应。
递送效率、免疫清除和肿瘤异质性三大挑战，应对策略的研究进展。
基因工程技术、新型递送系统和联合治疗策略等创新方案。
溶瘤病毒在扩大应用范围、
开发应答生物标志物和
探索新型病毒载体方面的
未来方向。
溶瘤病毒（oncolytic viruses, OVs）疗法作为肿瘤免疫治疗领域的新兴方向，
这一特性使其在克服肿瘤耐药性这一临床难题上具有独特优势。溶瘤病毒的作用机制、临床研究进展、面临的挑战及未来发展方向的抗癌策略。
溶瘤病毒的抗癌机制十分复杂，涉及
双重作用。这一双重机制使得溶瘤病毒能够有效应对传统治疗面临的耐药性问题。
溶瘤病毒利用肿瘤细胞与正常细胞之间的
肿瘤细胞通常具有
代谢重编程（如瓦博格效应）等特点，
这些特点为病毒复制提供了有利条件。
病毒在肿瘤细胞内大量复制，最终导致细胞裂解死亡，释放出子代病毒继续感染周围的肿瘤细胞，形成自我扩增的裂解循环。研究表明，溶
包括
自噬、
坏死性凋亡和
焦亡等。
其中，ICD在激活抗肿瘤免疫中扮演着关键角色。
溶瘤病毒裂解肿瘤细胞后，会释放大量的
这些信号分子如同"危险信号"，迅速激活
这一过程能够将免疫学上的"冷"肿瘤（免疫细胞浸润少）转化为"热"肿瘤（免疫细胞浸润丰富），
此外，通过基因工程改造，溶瘤病毒可表达各种免疫刺激因子（如GM-CSF、IL-12、IL-15等），进一步增强免疫激活效果。
作用类型 具体机制 效应 相关病毒示例
直接溶瘤效应 选择性在肿瘤细胞内复制 直接裂解肿瘤细胞 腺病毒、疱疹病毒
利用肿瘤代谢特性（瓦博格效应） 破坏肿瘤能量供应 新城疫病毒
诱导免疫原性细胞死亡（ICD） 释放TAAs和DAMPs T-VEC
免疫激活效应 释放肿瘤相关抗原（TAAs） 激活树突状细胞和T细胞 多种溶瘤病毒
表达免疫刺激因子（如GM-CSF） 增强抗原呈递和T细胞活化 T-VEC、VG161
改变肿瘤微环境免疫抑制 逆转T细胞耗竭，增强浸润 与免疫检查点抑制剂联用
值得注意的是，
例如，单纯疱疹病毒（HSV）衍生的G47Δ在胶质母细胞瘤治疗中使患者中位生存期达到28.8个月，
而溶瘤腺病毒则更擅长激活广泛的免疫应答。
这种机制多样性为个性化癌症治疗提供了可能，
肿瘤耐药性是癌症治疗中的主要挑战，尤其是对于传统化疗、靶向治疗甚至免疫治疗而言。
展现出克服耐药性的独特能力，为耐药肿瘤患者提供了新的希望。
研究表明，溶瘤病毒感染后，可以通过表达特定的细胞因子和趋化因子，招募大量的免疫细胞（如CD8+ T细胞、NK细胞等）浸润到肿瘤组织中。
同时，溶瘤病毒还可以减少调节性T细胞（Tregs） 和
M2型肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞的丰度，
以溶瘤病毒T-VEC为例，临床研究显示它能够增加肿瘤内CD8+ T细胞的浸润，并提高免疫检查点分子的表达，从而使"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，增强对免疫检查点抑制剂的敏感性。
类似的，溶瘤病毒VG161通过表达IL-12和IL-15等免疫刺激因子，成功激活了系统性抗肿瘤免疫，甚至在某种程度上逆转了肝癌的耐药性。
研究发现，
溶瘤病毒可以通过干预肿瘤代谢通路（如糖酵解、谷氨酰胺代谢等）破坏肿瘤的能量供应，
同时增强免疫细胞在肿瘤微环境中的代谢适应性。
因为肿瘤细胞的代谢适应性是导致耐药的重要机制之一。
与传统靶向药物通常针对单一信号通路不同，
大大降低了肿瘤细胞通过突变逃逸的可能性。即使肿瘤细胞对病毒的某一作用机制产生抵抗，其他机制仍可发挥作用。
浙江大学团队的研究为此提供了有力证据。他们开发的溶瘤病毒VG161作为三线药物治疗耐药性肝癌，客观缓解率达到17.65%，中位总生存期达到9.4个月。
更令人惊喜的是，研究发现了所谓的"三明治疗法"：即系统治疗-VG161-系统治疗的序贯策略，VG161作为关键"夹心"，能够在一定程度上逆转肝癌耐药，使原本无效的药物重新发挥作用。
联合策略 协同机制 临床进展 代表性研究
免疫检查点抑制剂 将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤 III期临床试验进行中 T-VEC联合帕博利珠单抗
化疗药物 抑制抗病毒免疫，增强免疫原性 临床前及早期临床研究 联合环磷酰胺、顺铂
靶向治疗 干扰肿瘤信号通路，增强病毒复制 临床前研究 联合激酶抑制剂
CAR-T细胞疗法 改善肿瘤浸润，增强持久性 临床前研究 CAR-T细胞装载溶瘤病毒
溶瘤病毒这种多维度攻击的特性，使其成为克服肿瘤耐药性的有力工具。尤其是对于已经对多种治疗产生耐药的晚期癌症患者，溶瘤病毒提供了一种作用机制全新的治疗选择，有望打破耐药僵局。
尽管溶瘤病毒在理论基础和早期临床研究中展现出巨大潜力，但其从实验室向临床广泛转化仍面临多重障碍。这些挑战主要涉及
递送效率、免疫清除以及肿瘤异质性等方面，制约着溶瘤病毒疗法的全面应用。
即使直接瘤内注射，病毒在肿瘤组织内的分布不均和渗透有限也是常见问题。肿瘤组织的物理屏障（如高间质压、致密细胞外基质）严重限制了病毒的扩散和均匀分布。对于转移性病灶或深部肿瘤，如何实现有效递送更是难题。
血脑屏障虽然瘤内注射可一定程度上规避血脑屏障，但操作侵入性强，且难以多次重复进行。
静脉给药则面临全身分布和靶向性不足的问题，只有极少量病毒能够到达肿瘤部位。
血液中预存的
病毒中和抗体以及补体系统介导的病毒清除，导致大部分静脉注射的病毒在到达肿瘤前就被清除。研究表明，溶瘤病毒在体内的持久性通常较短（约4-6周），这限制了其长期疗效的发挥。
此外，
适度的炎症反应有助于激活抗肿瘤免疫，
但过度的炎症可能导致严重不良反应，甚至抵消治疗效果。
是临床应用中需要精细调控的问题。
例如，胶质母细胞瘤中对溶瘤病毒oHSV1的耐药性与BRD9基因表达水平相关。
高表达BRD9的肿瘤细胞通过激活NF-κB通路和抗病毒基因表达，形成抵御病毒入侵的"分子防火墙"。
此外，肿瘤细胞表面的病毒受体表达水平、干扰素信号通路的完整性以及免疫细胞浸润程度等因素，都会影响病毒的治疗效果。这种异质性使得寻找能够预测治疗响应的生物标志物变得至关重要，但目前尚缺乏可靠的预测指标。
病毒的大规模培养、纯化、保存以及稳定性维护都需要专门的技术和设施。不同病毒类型需要不同的生产工艺，且基因工程改造进一步增加了生产工艺的复杂性。
此外，
给药途径、剂量、频次以及与其他疗法的联合方案等
例如，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的最佳联合时机和序贯策略仍在探索中。
挑战类别 具体问题 现有应对策略 研究阶段
递送效率 肿瘤物理屏障限制渗透 纳米颗粒包裹、细胞载体（如MSCs） 临床前研究
血脑屏障限制脑部递送 瘤内注射、聚焦超声开放血脑屏障 临床研究
免疫清除 预存抗体介导病毒中和 病毒衣壳工程改造、免疫抑制预处理 临床研究
过度炎症反应 病毒减毒、糖皮质激素协同使用 临床管理
肿瘤异质性 抗病毒信号通路差异 BRD9抑制剂、表观遗传药物联合 临床前研究
病毒受体表达不均 多价病毒载体、受体诱导表达策略 实验研究
生产工艺 大规模生产困难 新型细胞培养系统、纯化工艺优化 工艺开发
面对这些挑战，研究人员正在
例如，
这些努力正逐步推动溶瘤病毒疗法向更有效、更安全的方向发展。
4 突破临床转化瓶颈的创新解决方案多种创新策略，从病毒工程改造到递送系统优化，再到联合治疗策略，形成多维度解决方案。
靶向性优化：通过修改病毒表面蛋白（如腺病毒的纤维 knob 结构域），使其更特异性地结合肿瘤细胞表面过量表达的受体（如整合素αvβ3、αvβ5等），增强肿瘤选择性。
此外，利用肿瘤特异性启动子（如hTERT、Survivin等）控制病毒关键基因的表达，可实现病毒在肿瘤细胞中的特异性复制。
免疫刺激因子基因（如GM-CSF、IL-12、IL-15、CD40L等），使病毒在感染肿瘤细胞的同时
例如，溶瘤病毒VG161携带IL-12和IL-15等多个免疫刺激因子，有效激活机体的获得性免疫和固有免疫反应。
延长病毒在体内的循环半衰期。
例如，在病毒表面展示CD47蛋白，可抑制巨噬细胞对病毒的吞噬作用。
是解决病毒分布和浸润难题的关键。
可作为病毒的有效载体。
这些细胞被病毒感染后，会定向迁移至肿瘤部位，释放病毒颗粒，实现精准递送。特别是对于
干细胞载体可穿过血脑屏障，改善病毒分布。
在肿瘤组织富集。
智能型纳米材料还能
（如pH、酶）控制病毒释放，提高靶向性。
研究发现，病毒包装在细胞外囊泡中后，可通过非经典内吞途径感染周围细胞，突破受体限制，且不易被免疫系统清除。这种"导弹式"递送系统显著增强了病毒在肿瘤内的传播效率。
通过不同机制的协同作用，实现1+1>2的效果：
溶瘤病毒可
激活肿瘤微环境，增加免疫细胞浸润，将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。
临床研究显示，T-VEC与帕博利珠单抗联合治疗黑色素瘤，客观缓解率显著高于单药治疗。
化疗药物（如环磷酰胺）可通过暂时抑制免疫系统，减少病毒清除，增强病毒复制。
放疗则可诱导肿瘤细胞DNA损伤，增强病毒复制和免疫原性细胞死亡，与溶瘤病毒产生协同作用。
研究表明，放疗与溶瘤病毒联用还能激发"远隔效应"，导致非照射区域的转移灶也出现消退。
（如索拉非尼）可通过抑制血管生成和特定信号通路，改善肿瘤微环境，增强病毒复制和扩散。
表观遗传药物（如伏立诺他）可上调肿瘤细胞表面病毒受体的表达，增强病毒感染的效率。
浙江大学的创新研究展示了
他们发现BRD9抑制剂可显著增强溶瘤病毒对胶质母细胞瘤的疗效。BRD9作为非经典BAF复合物的特异性亚基，通过调控NF-κB通路介导抗病毒基因表达。抑制BRD9可降低肿瘤细胞的抗病毒防御能力，使病毒更有效地复制和扩散。
通过分析患者的
肿瘤分子特征研究人员可在体外测试不同病毒对患者特异性肿瘤的敏感性，实现真正的"量体裁衣"式治疗。随着基因检测和体外模型技术的进步，这种个体化治疗策略将逐步成为现实。
随着更多临床数据的积累和治疗策略的优化，
目前，溶瘤病毒的主要应用领域是
但未来其应用范围将不断扩大。
在肝癌领域，浙江大学梁教授团队开发的VG161病毒为晚期肝癌患者带来了新的希望。
在乳腺癌、胰腺癌等其他实体瘤领域，溶瘤病毒的研究也正在积极开展。
尤其值得关注的是，
溶瘤病毒在儿科肿瘤和罕见肿瘤治疗中可能发挥重要作用。
这些领域往往治疗选择有限，溶瘤病毒作为一种新型治疗平台，有望填补临床空白。
未来研究将更加注重发现能够
如肿瘤内CD8+ T细胞浸润程度、
免疫检查点分子表达水平、
干扰素信号通路活性以及
BRD9等特定基因的表达状态。
通过监测治疗前后循环肿瘤DNA、外泌体等生物标志物的变化，可实时评估治疗响应，为调整治疗策略提供依据。
将推动溶瘤病毒疗法向精准医学迈进。
目前进入临床研究的溶瘤病毒载体仍有局限，未来将探索更多新型病毒载体。
例如，水泡性口炎病毒（VSV）复制速度快，适合用于快速进展的肿瘤；
新城疫病毒（NDV）对干扰素敏感，在正常组织中复制能力弱，安全性较好。
通过定向进化和合成生物学技术，研究人员可改造甚至从头设计具有理想特性的病毒载体。
目前溶瘤病毒的给药方式和方案尚未标准化，未来研究将探索
更有效的给药策略。
局部给药（如瘤内注射、胸腔内注射、腹腔内注射等）可提高局部病毒浓度，减少全身暴露。
可能克服单次给药的局限性，维持有效的病毒滴度。
为更多癌症患者带来长期生存的希望。
溶瘤病毒疗法的发展历程体现了
医学界对病毒从恐惧到利用的认识转变，
也展示了从自然观察到基因工程精准设计的科技进步。
来源：eric28846一点号
