Cell Stem Cell | 成人海马神经发生的影响因素

摘要：成人海马神经发生（AHN）在海马依赖的功能中起核心作用，同时会受到生理性衰老和神经退行性疾病的影响。哺乳动物海马在整个生命过程中持续产生新神经元，齿状回新生颗粒细胞（DGCs）通过调节学习、遗忘和情绪参与海马功能调控【1】。研究显示，人类齿状回存在具有增殖能力

撰文 | 染色体

成人海马神经发生（AHN）在海马依赖的功能中起核心作用，同时会受到生理性衰老和神经退行性疾病的影响。哺乳动物海马在整个生命过程中持续产生新神经元，齿状回新生颗粒细胞（DGCs）通过调节学习、遗忘和情绪参与海马功能调控【1】。研究显示，人类齿状回存在具有增殖能力的神经干细胞（NSCs）、神经母细胞和未成熟神经元。AHN依赖于富含胶质和血管的微环境，其中小胶质细胞负责监控，星形胶质细胞提供营养支持，微毛细血管网络调节AHN对生理或病理刺激的响应【2】。

近日，马德里自治大学的María Llorens-Martín团队在Cell Stem Cell期刊发表题为Human adult hippocampal neurogenesis is shaped by neuropsychiatric disorders, demographics, and lifestyle-related factors（成人海马神经发生受神经精神疾病、人口学特征以及生活方式相关因素的影响）的文章。研究发现，重度抑郁、精神分裂症和双相障碍患者的AHN及齿状回（DG）神经发生微环境在特定阶段和成分上受选择性损害。人口学特征和生活方式因素（如酒精及滥用药物）不仅影响这些患者的AHN及微环境，在健康人群中也具有调节作用，为精神健康干预和预防策略设计提供了参考。

海马对生理性衰老和神经退行性疾病高度敏感，精神疾病患者常出现海马结构异常，导致认知、情绪调节及日常功能受损【3】。动物模型虽显示AHN受损，但难以完全模拟人类精神障碍。因此，本研究利用高质量海马样本，分析重度抑郁、精神分裂症及双相障碍患者的AHN及DG微环境完整性，并与健康对照进行比较。

健康成人海马神经发生研究

在14例神经学健康中年成人对照组中，研究人员首次从组织学上确认了成人DG中具有增殖能力的NSCs、神经母细胞及不同阶段未成熟神经元。NSCs位于颗粒细胞层下缘的亚颗粒带（SGZ），在AHN过程中分裂生成表达DCX和HuC-HuD的神经母细胞，并进一步分化为表达PSA-NCAM和钙结合蛋白（CB）的未成熟DGCs。AHN受微环境调控，SGZ富含小胶质细胞、星形胶质细胞及复杂血管网络，这些成分协同支持神经发生。研究显示，随年龄增加，SGZ毛细血管面积、长度及分支减少，提示血管退化及微胶质功能下降可能导致AHN随年龄下降。性别差异方面，女性未成熟DGC比例下降但细胞核面积增大，星形胶质细胞密度较低，提示性别特异性调控。酒精摄入影响DG微环境，改变未成熟DGC和神经母细胞形态及位置，增加微胶质数量，降低DNA损伤/修复标志物γH2AX阳性细胞密度，但在健康对照中未呈现明显剂量依赖效应。总体来看，成人DG存在具有增殖能力的NSCs和多阶段神经元，其数量及微环境组成受年龄、性别及生活方式因素调控，为理解AHN及潜在干预提供基础。

精神障碍患者海马神经发生的选择性损伤及调控因素

随后，研究分析了重度抑郁（MD）、精神分裂症（SCH）和双相情感障碍（BD）患者的AHN及齿状回神经发生微环境。在MD患者中，NSCs和神经母细胞增殖下降，HuC-HuD+神经母细胞密度减少，而成熟及未成熟DGC数量及形态未显著改变，提示MD主要损伤AHN早期阶段。年龄、女性性别、早发病、高酒精摄入及自杀史加重损伤。同时，SGZ血管几何结构改变，可能影响微循环效率，而小胶质细胞及星形胶质细胞密度保持稳定。SCH患者NSCs和神经母细胞增殖受损，但早期未成熟DGC密度增加，提示早期分化阶段细胞存活延长。血管轻度异常随年龄及病程加重。女性患者、自杀者及饮酒者表现为未成熟DGC分化受损及微胶质和血管结构改变。抗精神病药物可恢复NSC密度。BD患者NSC增殖减弱且静止状态增加，DCX+未成熟DGC存活率上升，早晚期未成熟DGC密度增加，显示广泛的早期和晚期AHN异常。血管及微环境损伤与年龄、发病时间、病程、酒精摄入、精神病发作及自杀行为相关。女性患者及药物滥用者表现出额外血管和胶质损伤，抗精神病药物可改善血管化。总体来看，三类精神障碍均表现为NSC和神经母细胞增殖下降，未成熟DGC分化异常及DG微环境改变，但损伤阶段及模式存在差异，并受年龄、性别、酒精、疾病特征及药物治疗调控，为理解精神障碍的海马功能异常及潜在干预提供重要依据。

综上所述，该研究揭示了人口学和生活方式对人类AHN及齿状回微环境的多因素调控，为精神疾病中恢复神经可塑性提供了参考。

制版人：十一

参考文献

[1] Akers, K.G., Martinez-Canabal, A., Restivo, L., Yiu, A.P., De Cristofaro, A., Hsiang, H.L.L., Wheeler, A.L., Guskjolen, A., Niibori, Y., Shoji, H., et al. (2014). Hippocampal neurogenesis regulates forgetting during adulthood and infancy.Science344, 598-602. https://doi.org/10.1126/science.1248903.

[2] Vicidomini, C., Guo, N., and Sahay, A. (2020). Communication, Cross Talk, and Signal Integration in the Adult Hippocampal NeurogenicNiche.Neuron105, 220-235. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.11.029.

[3] Hajek, T., Kopecek, M., Höschl, C., and Alda, M. (2012). Smaller hippocampal volumes in patients with bipolar disorder are masked by exposure to lithium: a meta-analysis.J. Psychiatry Neurosci.37, 333-343. https://doi.org/10.1503/jpn.110143.

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