摘要：随着生物医学技术的快速发展，MSCs作为一种创新治疗手段，因其强大的组织损伤修复及免疫调节能力，在多种临床疾病治疗中展现出出色效果。大量研究证据表明，MSCs显著的治疗效果归功于其以旁分泌方式产生细胞外囊泡/外泌体（MSC-EVs）以及细胞因子等。
随着生物医学技术的快速发展，MSCs作为一种创新治疗手段，因其强大的组织损伤修复及免疫调节能力，在多种临床疾病治疗中展现出出色效果。大量研究证据表明，MSCs显著的治疗效果归功于其以旁分泌方式产生细胞外囊泡/外泌体（MSC-EVs）以及细胞因子等。
总的来说，MSC-EVs在临床治疗中可提供广泛的治疗用途，超出了细胞治疗本身，同时又保持了原始细胞的功能并具有较低的免疫原性。
MSC-EVs的临床应用正在如火如荼的开展，多个疾病领域都已经开始进行相关研究和临床试验。截至目前，在国际临床试验注册网站clinicaltrial.gov上登记的MSC-EVs相关临床研究，涉及抗肿瘤、组织修复、神经退行性疾病、抗纤维化等。
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MSCs-EVs改善认知障碍
认知功能障碍主要是指影响注意力、执行力、学习、记忆和感觉的脑功能损伤综合征。衰老是认知功能障碍最重要的风险因素，由衰老引起的神经退行性疾病在老年人中最为常见，大量神经毒性物质的释放可诱发进行性神经功能障碍，引起大脑不可逆的损伤，导致认知功能障碍。
近年来，MSC-EVs的研究进展，为阿尔兹海默症的治疗带来了新的希望。越来越多的临床研究揭示，鼻滴干细胞外泌体有望成为阿尔兹海默症的新选择。干细胞外泌体治疗是再生医学的一个新前沿，有助于疾病治疗和健康长寿。
研究显示，MSC-EVs通过鼻腔给药的可以减少神经炎症反应，改善认知功能。例如，MSC-EVs可以通过鼻腔给药来抑制小胶质细胞的激活，并减少树突棘的丢失。
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MSCs-EVs缓解慢性疼痛
近年来，干细胞外泌体在缓解慢性疼痛领域展现出了巨大潜力。根据文献揭示，干细胞外泌体通过促进组织修复、减轻炎症反应、神经保护与神经修复、调节疼痛通路等多种机制帮助缓解疼痛、促进修复并减少炎症反应。当前，干细胞外泌体已经在骨关节炎、椎间盘疾病、神经性疼痛和其他形式的慢性疼痛治疗方面取得进展。
研究表明，在体外研究中，MSC-EVs提高了SOX9和WNT7A两种物质的活性，并促进II型胶原和蛋白多糖的形成。另外，在骨关节炎小鼠模型中，接受MSC-EVs治疗的小鼠也显示出较少的软骨和骨骼降解，与MSC疗效类似。
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MSCs-EVs修复妊娠纹
妊娠纹，是困扰无数新妈妈的“小恶魔”，它往往在孕期悄然出现，在肚皮、臀部、大腿甚至乳房周围"攻城略地"。它们就像是不请自来的"地图"，标记着新生命的诞生，却也让不少妈妈感到苦恼和自卑。
面对恼人的妊娠纹，传统的治疗方法，如激光治疗、外用药物、微针疗法等，虽能在一定程度上改善皮肤外观，但效果往往有限，且难以完全恢复皮肤的正常结构和功能。这时，干细胞外泌体就像是一位"超级英雄"，横空出世，为妊娠纹的修复带来了新的希望。
一项双盲随机临床试验，利用人间充质干细胞条件培养基（含有外泌体等生物活性成分）结合微针疗法治疗妊娠纹，该研究选取了10名年龄在18至60岁之间的女性，她们腹部均有明显的妊娠纹。
△治疗前后对比图（图片来自文献）
研究者将每位参与者的妊娠纹分为两部分，一部分接受微针疗法结合条件培养基治疗，另一部分则仅接受微针疗法结合生理盐水治疗。该治疗一共进行三次，每次间隔三周。在第一次干预前和最后一次干预后三个月对患者进行评估。
结果表明，接受干细胞条件培养基治疗（包含外泌体）的部分在皮肤超声指标、医生评估和患者满意度方面均表现出显著改善。
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MSCs-EVs修复脊髓损伤
脊髓损伤分为原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤，会导致损伤节段以下肢体严重的运动、感觉和自主神经功能障碍，给患者本人带来身体和心理的双重伤害。
脊髓损伤是一个复杂的多因素过程，由于损伤后神经系统再生的可能性很低，细胞替代疗法一直处于修复受损神经系统的再生医学的前沿。
最近的证据表明，干细胞临床治疗对脊髓损伤有很好的效果，其机制可能是通过释放旁分泌因子（MSC-EVs）来实现的。干细胞分泌的纳米级外泌体在减少脊髓损伤后的细胞凋亡和炎症、促进血管生成、促进功能行为恢复等方面显示出巨大的潜力。
动物实验结果显示，MSC-EVs在降低脊髓损伤后2周的神经炎症水平方面与干细胞同样有效，并且提供的抗瘢痕增生活性比干细胞更强。
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MSCs-EVs修复皮肤损伤
皮肤约占人体表面积的70%，是具有保护身体、排汗、感觉温度变化的最大器官，同时还参与机体免疫反应。常见的皮肤损伤包括创伤、烫伤、烧伤等，其中难愈性皮肤损伤和损伤后引起的严重瘢痕甚至会导致畸形，给患者带来极大的肉体和精神上的折磨。
近年来，研究人员将外泌体与皮肤疾病联系起来，发现外泌体不仅参与皮肤生理、病理过程，如调节皮肤微环境中促炎细胞因子分泌，促进皮肤缺损处血管新生及胶原沉积，以及调节皮肤成纤维细胞增殖分化，同时还在皮肤微环境发生病变时发挥特异性信息传递作用。
研究表明，间充质干细胞进行皮肤损伤修复的主要机制是旁分泌作用，其分泌的外泌体有促进血管新生、抑制瘢痕形成、促进胶原蛋白合成等功能。
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MSCs-EVs促进毛发再生
研究显示，干细胞外泌体通过与毛囊干细胞及周围微环境相互作用，调节毛囊生长周期的关键分子，从而激活休眠期的毛囊干细胞，促进毛囊进入生长期，有效刺激新发的生长。此外，MSC-EVs还能通过减轻毛囊周围的炎症反应，优化毛囊生长环境，进一步巩固脱发治疗的效果。
据试验案例：脱发患者接受干细胞外泌体治疗后，头皮外观、毛发密度、每日脱发量、头发厚度及毛发生长显著提升，并且外泌体不仅在短期内有效果，而且效果在一段时间内持续存在。
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MSCs-EVs与抗纤维化
体内脏器，如肝，肾，肺等会因为各种病理生理因素发生纤维化。一项研究通过在小鼠模型中应用间充质干细胞外泌体，其减少M1巨噬细胞发育并促进M2巨噬细胞极化，间充质干细胞外泌体显示出显著改善肺血管重塑、肺泡纤维化和支气管肺发育不良(BPD)。
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MSCs-EVs与抗肿瘤
MSCs-EVs因其固有的细胞间通讯、肿瘤定位、低毒性、低免疫原性以及清除和跨生物屏障能力而显示出作为癌症治疗过程中生物分子和药物的载体潜力。生物工程化的MSCs-EVs可以携带各种抗肿瘤分子，如miRNA、药物和蛋白质等。
研究发现，将表达miR-122基因的脂肪间充质干细胞外泌体（ADMSC-Evs）注射到肿瘤内可显著提高索拉非尼的抗肿瘤效果，并减少体内肝细胞癌的肿瘤发展。
干细胞外泌体正以其独特的生物活性和日益显现的广泛应用前景，在生物医学领域掀起了一场革命性的浪潮。它们不仅承载着干细胞的部分功能，还具备低免疫原性、易于储存与运输等优势，为疾病治疗提供了更为安全、高效的新途径。
随着研究的不断深入，干细胞外泌体正逐步成为细胞治疗领域的一颗璀璨新星，引领着我们迈向一个充满希望与可能性的医疗新时代。
参考资料：
[1]Padinharayil H,Varghese J,Wilson C,George A.Mesenchymal stem cell-derived exosomes:Characteristics and applications in disease pathology and management.Life Sci.2024 Apr 1;342:122542.doi:10.1016/j.lfs.2024.122542.Epub 2024 Feb 28.PMID:38428567.
[2]Wu H,Zhou X,Wang X,Cheng W,Hu X,Wang Y,Luo B,Huang W,Gu J.miR-34a in extracellular vesicles from bone marrow mesenchymal stem cells reduces rheumatoid arthritis inflammation via the cyclin I/ATM/ATR/p53 axis.J Cell Mol Med.2021 Feb;25(4):1896-1910.doi:10.1111/jcmm.15857.Epub 2021 Jan 19.PMID:33465281;PMCID:PMC7882978.
[3]Nojehdehi S,Soudi S,Hesampour A,Rasouli S,Soleimani M,Hashemi SM.Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cell-derived exosomes on experimental type-1 autoimmune diabetes.J Cell Biochem.2018 Nov;119(11):9433-9443.doi:10.1002/jcb.27260.Epub 2018 Aug 3.PMID:30074271.
[4]Vonk LA,van Dooremalen SFJ,Liv N,Klumperman J,Coffer PJ,Saris DBF,Lorenowicz MJ.Mesenchymal Stromal/stem Cell-derived Extracellular Vesicles Promote Human Cartilage Regeneration In Vitro.Theranostics.2018 Jan 1;8(4):906-920.doi:10.7150/thno.20746.PMID:29463990;PMCID:PMC5817101.
[5]Exploring the Potential of Mesenchymal Stem Cell–Derived Exosomes for the Treatment of Alopecia.Regen.Eng.Transl.Med.7,119–128(2021).
来源：国卫生物
