摘要:抗体依赖的细胞吞噬作用(Antibody-Dependent Cell-Mediated Phagocytosis, ADCP)是一种关键的固有免疫机制:治疗性抗体通过结合髓系细胞(包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞)表面的 Fcγ 受体(FcγR
抗体依赖的细胞吞噬作用(Antibody-Dependent Cell-Mediated Phagocytosis, ADCP)是一种关键的固有免疫机制:治疗性抗体通过结合髓系细胞(包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞)表面的 Fcγ 受体(FcγRs),介导病毒感染细胞或肿瘤细胞的吞噬与清除。与主要依赖自然杀伤(NK)细胞表达的 FcγRIIIa 介导的 ** 抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)** 不同,ADCP 由髓系细胞上的 FcγRIIa(CD32a)、FcγRI(CD64)和 FcγRIIIa(CD16a)驱动。本文深入探讨 ADCP 的分子通路、细胞异质性及临床相关性,强调其在治疗性抗体疗效中的作用,以及增强吞噬功能的工程化改造潜力。
ADCP 是 IgG 抗体的核心效应功能,通过利用抗体的特异性靶向病原体或病变细胞进行吞噬清除,从而 “衔接” 适应性免疫与固有免疫。尽管 ADCC(抗体依赖的细胞毒性作用)和 ** 补体依赖的细胞毒性作用(CDC)** 长期被视为抗体发挥作用的关键机制,但 ADCP 在肿瘤免疫治疗、抗病毒防御中的重要性近年来才逐渐凸显。
例如,曲妥珠单抗(赫赛汀 ®)是 HER2 阳性乳腺癌治疗的 “基石药物”,其疗效部分依赖肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)介导的 ADCP,而非 ADCC;抗 CD20 抗体(如利妥昔单抗)在某些场景下也依赖 ADCP—— 尤其是与淋巴瘤中经 IL-10 极化的 M2c 巨噬细胞相互作用时。
ADCP 的 “多功能性” 源于髓系效应细胞的多样性及其 Fcγ 受体(FcγR)库。与仅依赖 NK 细胞的 ADCC 不同,ADCP 可调动一系列髓系细胞(每种细胞有独特功能专长),既能靶向循环肿瘤细胞(CTCs),也能清除实体瘤块,从而补充 ADCC “清除孤立靶细胞” 的作用。
ADCP 的启动,源于抗体 Fc 结构域与髓系细胞表面 **Fcγ 受体(FcγRs)** 的相互作用。驱动 ADCP 的三类关键 FcγR 亚型为:
FcγRI(CD64):高亲和力受体(解离常数KD≈10−9 M),表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞;与单体 IgG1/IgG3 结合亲和力最高,可快速识别 “经抗体调理(opsonized)” 的靶细胞。FcγRIIa(CD32a):低亲和力受体(KD≈10−6 M),广泛表达于髓系细胞;存在 H131、R131 两种同种异型(allotype),与 IgG 亚类的结合存在差异(IgG3>IgG1>IgG2/IgG4)。其中,H131 同种异型对 IgG1 亲和力更高,能增强杂合子个体的吞噬效率。FcγRIIIa(CD16a):低亲和力受体(KD≈10−6 M),表达于巨噬细胞、NK 细胞;虽对 NK 细胞的 ADCC 至关重要,但也能辅助巨噬细胞介导的吞噬(尤其当抗体呈 “聚集态” 时)。抗体 - 抗原复合物与这些受体结合后,会触发下游信号级联反应,重塑肌动蛋白(Actin)细胞骨架,驱动吞噬杯(Phagocytic Cup)(包裹靶细胞的动态膜突起)形成。
当 FcγR 因抗体结合发生 “交联(cross-linking)” 时,Syk 激酶会被招募到 FcγR 胞质尾的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAMs)。活化的 Syk 可使衔接蛋白(如 LAT、SLP-76)磷酸化,进而激活Cdc42和Rac1(调控肌动蛋白聚合的小 GTP 酶)。这一过程与 ADCC 信号 “类似但下游效应不同”:ADCC 依赖 “穿孔素 / 颗粒酶” 释放,而 ADCP 依赖 “肌动蛋白重塑”。
靶细胞被 “内化” 后,会被包裹于 ** 吞噬体(Phagosome)中;吞噬体通过与溶酶体融合,形成吞噬溶酶体(Phagolysosome)** 并逐渐 “成熟”。在吞噬溶酶体的酸性区室(pH≈4.5–5.0)内,** 活性氧(ROS)和溶酶体酶(如组织蛋白酶)** 会降解靶细胞。这一过程受细胞因子调控:IFN-γ 可 “增强巨噬细胞活化”,IL-10 则 “抑制 M2 巨噬细胞的吞噬溶酶体成熟”。
巨噬细胞具有 “功能可塑性”,可极化为 **M1(促炎型)或M2(抗炎型)** 亚型,且两者的 ADCP 能力存在差异:
M1 巨噬细胞:由 GM-CSF、LPS 激活;M1 细胞高表达 FcγRI/IIa 和 MHC-II,是 HER2 + 肿瘤细胞 ADCP 的 “强效介导者”。体外实验中,曲妥珠单抗诱导的 ADCP 在 M1 极化巨噬细胞中效率最高。M2 巨噬细胞:由 IL-4/IL-13(M2a)、免疫复合物(M2b)或 IL-10/TGF-β(M2c)极化;M2 细胞的 FcγR 表达虽降低,但在特定场景下仍可介导 ADCP(如利妥昔单抗诱导的 ADCP,在 IL-10 极化的 M2c 巨噬细胞中会增强 —— 可能与 M2c 高表达 CD163 有关)。这种 “异质性” 解释了 ADCP 疗效在不同肿瘤中的差异:乳腺癌中,M1 巨噬细胞驱动曲妥珠单抗介导的 ADCP;淋巴瘤中,M2c 巨噬细胞对利妥昔单抗的吞噬活性至关重要。
中性粒细胞:作为循环中最丰富的髓系细胞,中性粒细胞表达 FcγRIIIb(GPI 锚定)和 FcγRIIa,可吞噬 “经抗体调理” 的细菌、肿瘤细胞。体外实验中,中性粒细胞与曲妥珠单抗联合时,可介导 HER2 + 细胞的 ADCP,但其 “体内作用” 仍待明确。树突状细胞(DCs):虽以 “抗原呈递” 为核心功能,但也表达 FcγRI/IIa,可吞噬 “经抗体调理” 的靶细胞。这一过程可能助力 “肿瘤抗原向 T 细胞的交叉呈递”,从而将 ADCP 与适应性免疫联系起来。曲妥珠单抗(HER2 靶向):临床前研究显示,曲妥珠单抗的抗肿瘤活性依赖 “TAM 介导的 ADCP”,而非 ADCC。在小鼠模型中,阻断 “别吃我(don’t eat me)” 信号 CD47,可增强曲妥珠单抗诱导的 ADCP,甚至使肿瘤完全消退。临床中,HER2 + 乳腺癌患者若 “TAM 浸润高且 CD47 表达低”,生存期会显著延长 —— 突显 ADCP 的 “预后价值”。利妥昔单抗(CD20 靶向):在淋巴瘤中,利妥昔单抗的疗效与 “巨噬细胞浸润程度” 相关;IL-10 极化的 M2c 巨噬细胞可介导 “利妥昔单抗依赖的吞噬作用”,提示 “靶向 M2 的治疗” 可增强 ADCP。以 **Enhertu(DS-8201)** 为代表的 ADCs,结合了 “抗体靶向性” 与 “细胞毒性 payload(载荷)”。尽管其核心机制是 “payload 递送”,但 Fc 介导的 ADCP 也可能助力疗效:例如,一款 “含可切割连接子的 HER2 靶向 ADC”,在体外表现出强大的 ADCP(可通过 “荧光素酶报告基因检测” 量化吞噬信号)。这表明 ADCs 可同时发挥 “直接细胞毒性” 与 “ADCP” 作用,拓宽治疗窗口。
ADCP 在病毒感染中具有 “双重性”:
宿主防御:抗体可 “调理” 病毒感染细胞,使巨噬细胞能吞噬、降解它们(这对清除 HIV、流感等包膜病毒的感染至关重要)。发病机制:某些场景下,ADCP 可能促进病毒进入巨噬细胞(如登革热病毒),突显了 “平衡保护与有害作用” 的必要性。此外,FcγR 多态性会影响对病毒性疾病的易感性:如 FcγRIIa H131 纯合子对 “流感感染细胞” 的吞噬作用更强,与 “病毒载量降低” 相关。
机制效应细胞关键受体核心介质最终结果ADCCNK 细胞FcγRIIIa穿孔素、颗粒酶靶细胞 “裂解”ADCP巨噬细胞、中性粒细胞FcγRI/IIa/IIIa肌动蛋白、ROS、溶酶体酶靶细胞 “吞噬”CDC补体系统C1q膜攻击复合物(MAC)靶细胞 “裂解”在肿瘤微环境中,三者常 “协同作战”:ADCC 清除 “单个散在细胞”,ADCP 清除 “肿瘤块”,CDC 裂解 “剩余细胞”。例如,** 西妥昔单抗(EGFR 靶向)** 就同时利用这三种机制,且 ADCP 在结直肠癌中尤为关键。
糖基化:抗体 Fc 段 Asn297 位点的聚糖,可调控 FcγR 结合。“去岩藻糖基化” 能增强 FcγRIIIa 结合,但对 FcγRIIa 影响小;而 “截短半乳糖” 或 “添加唾液酸”,可调节 FcγRIIa 亲和力。例如,去岩藻糖基化的曲妥珠单抗 “ADCC 改善”,但 ADCP 与野生型相当;“半乳糖基化抗体” 则能增强 FcγRIIa 介导的吞噬。同种异型选择:FcγRIIa H131 同种异型对 IgG1 亲和力更高,更适配 ADCP。临床试验显示,H131 纯合子患者对曲妥珠单抗的反应更好 —— 强调了 “个体化医疗策略” 的必要性。双特异性抗体:设计为 “同时结合多种 FcγR 或靶抗原”,可增强吞噬作用。例如,“抗 HER2 / 抗 CD32a 双特异性抗体” 在体外能增加巨噬细胞结合与 ADCP。CD47 阻断:CD47 是 “抑制吞噬” 的巨噬细胞检查点;抗 CD47 抗体与曲妥珠单抗 / 利妥昔单抗联合,可增强 ADCP(临床前模型已证实)。目前,临床试验正评估 “CD47 阻断 + HER2/CD20 靶向抗体” 的组合策略。TME 常通过以下方式抑制 ADCP:
M2 巨噬细胞极化:肿瘤来源的 IL-10、TGF-β 会使巨噬细胞向 M2 表型 “倾斜”,降低 FcγR 表达与吞噬活性。细胞外基质(ECM):胶原等物理屏障会 “限制巨噬细胞向肿瘤细胞的浸润”;PDL1 等可溶性因子会 “直接抑制吞噬作用”。ADCP 是多种治疗性抗体疗效的 “多面手” 免疫机制。其对 “髓系细胞、FcγR” 的依赖,以及 “TME 的可塑性”,为药物开发带来挑战,但也创造了机遇。通过阐明 ADCP 的分子通路,并借助抗体工程的进展,我们可 “优化吞噬功能”,改善癌症、病毒感染的预后。未来研究应聚焦于:根据患者的 FcγR 同种异型、肿瘤特异性巨噬细胞,以及 “组合策略” 来 “定制 ADCP”,从而克服免疫抑制。
参考文献(摘录):
Nimmerjahn, F., & Ravetch, J. V. (2008). Fcγ 受体:免疫反应的调控者。自然综述免疫学,8(1), 34–47。Zuo, Z. 等 (2022). CD47 阻断增强曲妥珠单抗抗肿瘤疗效,依赖 ADCP。癌症细胞,40(1), 23–38。Liu, Y. 等 (2025). 具有增强 ADCP 活性的 HER2 靶向 ADC:开发与临床前评价。免疫治疗杂志,48(3), 189–201。来源:医学顾事